拉米夫定

吉非替尼片

本品主要成分为拉米夫定。

本品主要成份为吉非替尼。  化学名称：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4-胺  分子式：C22H24ClFN4O3  分子量：446.90

山东辰龙药业有限公司

国药准字H20133042

国药准字J20180014

本品用于伴有丙氨酸氨基转氨酶升高和病毒活动复制的、肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎病人的治疗。

本品单药适用于表皮生长因子受体(EGFR)基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞癌(NSCLC)患者的一线治疗以及既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞癌(NSCLC)。详见说明书。

1、本品应在对慢性乙型肝炎治疗有经验的医生指导下使用，推荐剂量为每日一次，每次100mg，饭前或饭后服用均可。 2、疗程： （1）对于HBeAg阳性的病人，根据已有的研究资料，建议应用本品治疗至少一年，且在治疗后发生HBeAg血清转换（即HBeAg转阴、HBeAb阳性），HBVDNA转阴，ALT正常，经过连续2次，至少间隔3个月检测确认疗效巩固，可以考虑终止治疗。 （2）对于HBeAg阴性的病人，尚未确定合适的疗程，在发生HBsAg血清转换或治疗无效（HBVDNA水平或ALT水平仍持续升高）者，可以考虑终止治疗。 （3）对于考虑出现YMDD变异的病人，如果其HBVDNA和ALT水平仍低于治疗前，可在密切观察下继续用药，必要时加强支持治疗。如果其HBVDNA和ALT持续在治疗前水平以上，应加强随访，在密切监察下由医师视具体情况采取适宜的疗法。如果经过2次，至少间隔3个月检测确认HBeAg血清转换，HBVDNA转阴，可考虑终止治疗。对于在本品治疗过程中合并肝功能失代偿或肝硬化的病人，不宜轻易停药，并应加强对症保肝治疗。 （4）如果治疗期间HBVDNA和ALT仍持续在治疗前水平以上，治疗前HBeAg阳性的病人未出现HBeAg血清转换，提示治疗无效，可考虑终止治疗。对显示有肝脏组织学检查等其它临床指征的，在本品治疗过程中出现病情进展合并肝功能失代偿或肝硬化的病人，不宜轻易停药，并应加强对症保肝治疗。 （5）如果终止拉米夫定治疗，在停药后至少4个月内，医生应对病人进行密切随访观察（随访频率根据病人情况而定），定期检测ALT和胆红素水平、HBVDNA和HBeAg情况，以防肝炎复发。4个月后，可根据临床需要继续随访病人。 3、肾功能损伤者：由于肾清除功能下降，中度至严重肾功能损害者服用本品后，血清拉米夫定浓度（药时曲线下面积AUC）有所升高。考虑到剂量调整的准确性，拉米夫定100mg片剂禁用于血清肌酐清除率＜50ml/min的慢性乙型肝炎病人。 4、肝功能损伤者：对有严重肝功能损伤者，包括晚期肝病等待接受肝移植患者的研究数据表明，除非患者合并肾功能损害，否则单纯肝功能不全不会对拉米夫定的药代动力学有显著影响。药代动力学研究结果提示，对有中度或重度肝脏损害的患者不必调整用药剂量。

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对拉米夫定或制剂中其他任何成份过敏者禁用。

各身体系统发生的不良事件按发生频率以降序排列 (多见：>10％；常见：>1%且<10%；少见：>0.1%且<1%；罕见：>0.01%且<0.1%；极罕见：<0.01%) 基于在全球进行的临床研究，扩大用药/同情用药以及上市后使用中的数据，在日本以外的地区间质性肺病总的估计报告率约为0.3%，在日本约为3%。 一项双盲的III期临床研究中，比较本品加最佳支持治疗 (BSC) 与安慰剂加BSC用于在既往接受过一个或两个化疗方案，且对最近的治疗无效或不耐受的局部晚期NSCLC患者，间质性肺病型事件的发生率在总体人群中相似，两治疗组均为约1％。绝大多数报道的间质性肺病型事件均来自东方人群，接受本品或安慰剂治疗的东方人群患者中，间质性肺病的发生率相似，分别为约3％和4％。一例间质性肺病型事件导致死亡，为接受安慰剂治疗的患者。 在日本的上市后药物监测研究中 (3350名患者) ，报道的接受本品治疗的患者间质性肺病型事件的发生率为5.8％。

孕妇及哺乳期妇女用药：1.妊娠期使用 目前尚无本品用于妊娠期女性的资料。在器官发生期给予可产生母体毒性剂量的吉非替尼，在大鼠中可观察到成骨不全的发生率升高，在家兔中可观察到胎儿体重下降。在大鼠中未观察到畸型，仅在产生严重母体毒性的剂量下可在家兔中观察到畸型。在接受本品治疗期间，要劝告育龄女性避免妊娠。 2.哺乳期使用 在接受本品治疗期间，应建议哺乳母亲停止母乳喂养。 目前尚无本品用于哺乳期女性的资料。尚不知吉非替尼或其代谢产物是否会分泌入人乳，但当给予哺乳大鼠口服5mg/kg吉非替尼 (按体表面积计为临床

本品用于伴有丙氨酸氨基转氨酶升高和病毒活动复制的、肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎病人的治疗。

本品单药适用于表皮生长因子受体(EGFR)基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞癌(NSCLC)患者的一线治疗以及既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞癌(NSCLC)。详见说明书。

1、在警告和注意事项中也描述了在使用拉米夫定时报告的多种严重不良事件（乳酸酸中毒和伴有脂肪变性的严重肝脏肿大，乙型肝炎的治疗后加重，胰腺炎，与药物敏感性下降和治疗反应减弱相关的病毒突变的出现）。 2、在慢性乙型肝炎病人中进行的临床研究显示，多数患者对拉米夫定有良好的耐受性。不良事件的发生率在拉米夫定组和安慰剂组病人中相似。详见下表。最常见的不良事件为不适和乏力，呼吸道感染、头痛、腹部不适和疼痛、恶心、呕吐和腹泻。在中国进行的2200例IV期临床研究中还观察到以下不良反应：口干1例，全身猩红热样皮疹1例，磷酸肌酸活性酶和血小板降低1例，重症肝炎住院1例。 3、在临床活动中的观察：在拉米夫定获准在临床使用期间发现了下列事件。由于这些事件来自一组样本量不详的人群的自愿报告，因此，不能对发生率做出估计。之所以收录这些事件，是因为这些事件的严重性、报告频率、可能与拉米夫定存在因果关系或所有这些因素的综合结果。 4、消化系统：胃炎。 5、内分泌和代谢：高血糖。 6、全身：无力。 7、血液和淋巴系统：贫血，纯红细胞再生障碍，淋巴结病，脾肿大。 8、肝脏和胰腺：乳酸酸中毒和脂肪变性，胰腺炎，治疗结束后肝炎加重（参见警告和注意事项）。 9、过敏：过敏反应，风疹。 10、肌肉骨骼：横纹肌溶解。 11、神经系统：感觉异常，外周神经病变。 12、呼吸系统：呼吸音异常/哮鸣。 13、皮肤：脱发，瘙痒，皮疹。

1.药理作用 吉非替尼是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，该酶通常表达于上皮来源的实体瘤。 吉非替尼广泛抑制异种移植于裸鼠的人肿瘤细胞的生长，抑制其血管生成，在体外，可增加人肿瘤细胞衍生系的凋亡并抑制血管生成因子的侵入和分泌。在动物试验或体外研究中已证实吉非替尼可提高化疗、放疗及激素治疗的抗肿瘤活性。 2.毒理研究 非临床 (体外) 研究资料表明吉非替尼具有抑制心脏动作电位复极化过程 (如QT间期) 的可能性。但由临床研究和上市后监测获得的安全性资料未提示吉非替尼对心脏有任何不良作用。 致癌，致畸和生殖毒性 在基因突变分析 (细菌和体外哺乳动物细胞) 和裂解试验 (体外哺乳动物细胞和体内大鼠微核试验) 中，吉非替尼未显示基因毒性作用。 在交配前4周至妊娠7天期间给予吉非替尼20mg/kg/天 (按体表面积计为临床用药剂量的0.7倍) ，可对雌鼠排卵产生影响 ，导致黄体量下降。 在器官发生期给予可产生母体毒性剂量的吉非替尼，在大鼠中可观察到成骨不全的发生率升高，在家兔中可观察到胎儿体重下降。在大鼠中未观察到畸型，仅在产生严重母体毒性的剂量下可在家兔中观察到畸型。 当

1、拉米夫定不是一种可以根治乙型肝炎的药物。病人必须在有乙肝治疗经验的专科医生指导下用药，不能自行停药，并需在治疗中进行定期监测。至少应每3个月测一次ALT水平，每6个月测一次HBVDNA和HBeAg。 2、HBsAg阳性但ALT水平正常的病人，即使HBeAg和/或HBVDNA阳性，也不宜开始拉米夫定治疗，应定期随访观察，根据病情变化而再考虑。 3、到目前为止，尚无拉米夫定治疗乙型肝炎合并丁型肝炎或丙型肝炎的长期疗效资料。拉米夫定治疗HBeAg阴性的病人，或同时接受免疫抑制剂治疗，包括肿瘤化疗的病人的资料有限。 4、如果HBeAg阳性的病人在血清转换前停用本品，或者因治疗效果不佳而停用药者，一些病人有可能出现肝炎加重，主要表现为HBVDNA重新出现及血清ALT升高。 5、如果停止拉米夫定治疗，应对病人的临床情况和血清肝功能指标（ALT和胆红素水平）进行定期监测至少4个月，之后根据临床需要进行随访。对于在停止治疗后出现肝炎复发的病人重新开始拉米夫定治疗的资料尚不充分。 6、对于有接受器官移植或晚期肝病如失代偿性肝硬化的病人，病毒复制的风险更大，预后较差。该组病人中的安全性和疗效尚未得到确立。目前尚无足够的临床研究资料用以批准拉米夫定用于接受器官移植或晚期肝病如失代偿性肝硬化病人的治疗。据国外有关临床研究资料，合理应用拉米夫定可提高肝功能失代偿患者的近期生存率，在这些病人中，不宜停用拉米夫定。但作为抗病毒药物，拉米夫定不能逆转肝脏结构终末期的改变及其并发症，因此对这些病人还应考虑其它（包括肝移植的）更有效的治疗。对于有人类免疫缺陷病毒（HIV）并发感染的患者，如果正在接受或打算接受拉米夫定或拉米夫定-齐多夫定合并治疗，应维持拉米夫定用于人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的推荐剂量（通常每次150mg，每日2次给药，同时与其它抗逆转录病毒类药物合用）。对于并发人类免疫缺陷病毒（HIV）感染，但不需要抗逆转录病毒治疗的患者，如单用拉米夫定治疗慢性乙肝，有出现人类免疫缺陷病毒（HIV）突变的可能。 7、目前尚无贺普丁用于孕妇的资料，故仍应对新生儿进行常规的乙型肝炎疫苗免疫接种。 8、对驾驶和机械操作能力的影响：目前还没有关于拉米夫定对驾驶或操作机械能力影响的研究。另外，对药物的药理学研究结果也不能准确预测拉米夫定对这些活动有不良影响。 9、孕妇和哺乳期妇女用药： （1）孕妇：妊娠3个月内的患者不宜使用本品。妊娠3个月以上的患者使用本品需权衡利弊。 （2）哺乳期妇女：哺乳妇女服用本品时暂停哺乳。 10、儿童用药：在中国尚无儿童使用拉米夫定的数据。 11、老年用药：参见成人用法用量。 12、药物过量：在有限的关于人类急性服用过量药物的资料中，没有死亡发生，且患者均已康复。过量服用后未见特殊的体征和症状。虽然对此尚无相关的研究，如果发生了药物过量，要对患者进行监护，并按要求给予常规的支持性治疗。因为拉米夫定可透析清除，所以当用药过量且出现临床症状或体征时，可采取连续的血液透析进行治疗。

观察到接受本品治疗的患者发生间质性肺病，可急性发作。患者通常出现急性的呼吸困难，伴有咳嗽，低热，呼吸道不适和动脉血氧不饱和。短期内该症状可发展得很严重，并有死亡病例的报告。放射学检查常显示肺浸润或间质有毛玻璃样阴影。已观察到在出现该状况的患者中，伴有原发性肺纤维化/间质性肺炎/尘肺/放射性肺炎/药物诱导性肺炎的患者死亡率较高。 处方医生应密切监测间质性肺病发生的迹象，如果患者呼吸道症状加重，应中断本品治疗，立即进行检查。当证实有间质性肺病时，应停止使用本品，并对患者进行相应的治疗。 已观察到肝转氨酶升高 (见不良反应) ，罕有表现为肝炎。因此，建议定期检查肝功能。肝转氨酶轻中度升高的患者应慎用本品。如果肝转氨酶升高加重，应考虑停药。 已报道在服用华法林的一些患者中出现INR (International Normalised Ratio， 国际标准化比率) 升高及/或出血事件 (见不良反应) 。服用华法林的患者应定期监测凝血酶原时间或INR的改变。 应告诫患者当以下情况加重时即刻就医：1.任何眼部症状。2.严重或持续的腹泻，恶心，呕吐或厌食。这些症状应按临床需要进行处理 (见不良反应)