罗库溴铵注射液

注射用硼替佐米

本品主要成份为罗库溴铵。

活性成份：硼替佐米 化学名称：[（1R）-3-甲基-1-[[（2S）-1-氧-3-苯基-2-[（吡嗪羧基）氨基]丙基]氨基]丁 基]硼酸 分子式：C19H25BN4O4 分子量：384.24 辅料：甘露醇、氮气

华北制药股份有限公司

苏州特瑞药业有限公司

国药准字H20103495

国药准字H20203128

本品为全身麻醉辅助用药，用于常规诱导麻醉期间气管插管，以及维持术中骨骼肌的神经肌肉阻滞。

多发性骨髓瘤

1、本品可在8-25℃保存8周，一旦从冰箱中取出后，不推荐重新放入冰箱。 2、给药方法：本品需要通过静脉给予，可静脉注射或连续输注。 3、剂量：剂量和其他肌松药一样，罗库溴铵的给药剂量应个体化。在确定用药剂量时应适当考虑以下因素： （1）麻醉方法、手术时间、镇静方法和机械通气的时间，同时应用的其他药物的相互作用以及病人情况等。建议采用适当的肌松监测技术，以评定肌松深度和恢复状况。 （2）吸入麻醉药确可增强罗库溴铵的肌松作用，然而临床上这种药物的协同作用只有当吸入麻醉药在组织中浓度达到产生该作用所需浓度时才具有临床意义。因此，在吸入麻醉下长时间手术（超过1小时）时，罗库溴铵应减小维持剂量，延长给药间隔时间或减慢输注速率。（参考【药物相互作用】） （3）在成年病人中下列剂量推荐可作为通用的指南，用于气管插管和各种长短不同的手术肌松临床应用。 4、外科手术： （1）气管插管：常规麻醉中罗库溴铵的标准插管剂量为0.6mg/kg，60秒内在几乎所有病人中可提供满意的插管条件。 （2）维持剂量：罗库溴铵推荐的维持剂量为0.15mg/kg，在长时间吸入麻醉病人可适当减少至0.075-0.1mg/kg。最好在肌肉颤搐恢复至对照值的25%或对4个成串刺激具有2-3个反应时给予维持剂量。 （3）连续输注：若连续输注罗库溴铵，建议先静注负荷剂量0.6mg/kg，当肌松开始恢复时再行连续输注。适当调整输注速率，使肌肉颤搐高度维持在对照的10%左右或维持于对4个成串刺激保持1-2个反应。在成人静脉麻醉下，维持该水平肌松时的滴注速率范围为5-10μg/kg/min，吸入麻醉下5-6μg/kg/min。由于输注需要量因人及麻醉方法而异，输注给药时建议采用连续监测肌松。 （4）老年病人、肝脏和/或胆道疾病，和/或肾衰病人的剂量：老年病人、肝脏和/或胆道疾病，和/或肾衰病人在常规麻醉期间气管插管的标准剂量为0.6mg/kg。无论采取何种麻醉方法，推荐用于这些病人的维持剂量均为0.075-0.1mg/kg，滴注速率为5-6μg/kg/min。（请参看连续输注）。 （5）超重和肥胖病人的剂量：当体重超重和肥胖病人（指病人体重超过标准体重30%或更重者）应用罗库溴铵时，其剂量应考虑肌肉组织的成份并适当减少剂量。 （6）儿童剂量：罗库溴铵静脉给药，可静脉注射或连续输注。氟烷麻醉下儿童（1-14岁）和婴儿（1-12月）对罗库溴铵的敏感性与成人相似。婴儿和儿童的起效较成人快，临床作用时间儿童较成人短。尚无充分的资料足以推荐将该药用于新生儿（0-1月）。

本品可采用下列给药方法: ●3-5秒静脉推注(浓度1mg/mL),或者 ●皮下(浓度2.5mg/mL) 由于每种给药途径的重溶浓度不同，因此计算给药体积时须仔细。 鞘内注射会导致死亡。 未经治疗的多发性骨髓瘤患者 本品在联合口服美法仑和口服泼尼松进行治疗时，于3~5秒内经静脉推注。每个疗程6 周（如表1所示），共9个疗程。在第1~4疗程内，每周给予本品2次（第1、4、8、11 、22、25、29和32天）。在第5~9疗程内，每周给予本品1次（第1、8、22和29天 ）。两次给药至少间隔72小时。 表1：未经治疗的多发性骨髓瘤患者的给药方案 本品与美法仑、泼尼松联合治疗的剂量调整 本品与美法仑、泼尼松联合治疗的任一疗程开始之前，患者应符合以下条件： ?血小板计数应≥70×109/L，ANC应≥1.0×109/L ?非血液学毒性应降至1级或基线水平 表2：本品与美法仑、泼尼松联合治疗的剂量调整 美法仑和泼尼松的有关信息请参见其说明书。 复发的多发性骨髓瘤患者和复发的套细胞淋巴瘤患者 单药 治疗推荐剂量 本品的推荐剂量为单次注射1.3mg/m2，每周注射2次，连续注射2周（即在第1、4、8 和11天注射）后停药10天（即从第12至第21天）。 3周为1个疗程，两次给药至少间隔72小时。 对于超过8个疗程的延续性治疗，可按标准方案给药。对于复发的多发性骨髓瘤患者， 也可以按每周1次给药、连续给药4周的维持方案（第1、8、15和22天），随后是13 天的休息期（第23至35天）。 剂量调整以及重新开始治疗 当发生任何3级非血液学毒性或任何4级血液学毒性（不包括下面讨论的神经病变）时，应 暂停本品治疗。一旦毒性症状得到缓解，可以重新开始本品的治疗，剂量减少25％（例如： 1.3mg/m2降低到1.0mg/m2；1.0mg/m2降低到0.7mg/m2）。如果患者发生与本品治疗有关的神 经性疼痛或周围感觉神经病变，建议按下表推荐的调整剂量进行治疗，主治医生应根据患者实 际病情选择合适的剂量调整方案。有因严重自主神经病变导致中断或停止治疗的报告。如果患 者本身患有严重的神经病变，只有权衡利弊后方可使用本品。 表3：当发生与本品治疗有关的神经性疼痛或者周围感觉或运动神经病变时推荐的剂量调整 未经治疗的套细胞淋巴瘤患者 本品与利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松联合用药的推荐剂量 本品剂量参见单药治疗部分。需治疗6个疗程，对于在第6个疗程首次记录缓解的患者，推 荐再接受2个疗程的治疗。 3周为1个疗程，在每个疗程的第1天静脉输注以下药物：利妥昔单抗375mg/m2、环磷酰 胺750mg/m2、多柔比星50mg/m2。在每个疗程的第1、2、3、4和5天口服泼尼松100 mg/m2。 未经治疗的套细胞淋巴瘤患者在治疗期间的剂量调整 每个疗程的第1天之前（第一疗程除外）： ?血小板计数应≥100×109/L且中性粒细胞绝对计数（ANC）应≥1.5×109/L ?血红蛋白应≥8g/dL（≥4.96mmol/L） ?非血液学毒性应已恢复到1级或基线水平 如果发生任何3级非血液学毒性或3级血液学毒性（不包括神经病变），必须暂停本品治疗 。 表4：未经治疗的套细胞淋巴瘤患者在治疗期间的剂量调整 利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星或泼尼松的有关信息请参见其说明书。 肝功能损伤患者 轻度肝功能损伤患者不需要调整起始剂量并应按推荐剂量治疗。中重度肝功能损伤患者使用 本品的起始剂量应降为0.7mg/m2，根据患者第一个周期的耐受性，随后的治疗剂量增加至 1.0mg/m2或进一步降至0.5mg/m2。 表5：肝功能损伤患者的推荐起始剂量调整表 肾功能损伤的患者 本品的药代动力学不受患者肾功能损伤程度的影响，故肾功能损伤的患者无需调整本品的剂 量。由于透析会降低本品的浓度，故应该在透析结束后再给予本品。 给药方法 本品须用生理盐水完全溶解后在3~5秒内通过中央静脉导管或外周静脉注射，随后使用注射 用0.9％氯化钠溶液冲洗。皮下给药时，应将重溶溶液注射到大腿(右侧或左侧)或腹部(右侧或 左侧)。多次皮下注射时应轮换使用不同注射部位。 如果皮下注射本品之后发生局部注射部位反应的话，/可采用较低浓度(用1mg/mL替代2.5 mg/mL)的本品溶液进行皮下给药，或者转为静脉注射。

对罗库溴铵或溴离子或本品中任何辅料成份有过敏反应者。

对硼替佐米、硼或者甘露醇过敏的患者禁用。

本品为全身麻醉辅助用药，用于常规诱导麻醉期间气管插管，以及维持术中骨骼肌的神经肌肉阻滞。

多发性骨髓瘤

1、最常发生的不良反应（ADRs）包括注射部位疼痛/反应、生命体征的改变和神经肌肉阻滞作用的延长。上市后监测期间最常报告的严重不良反应是速发过敏和类速发过敏反应以及相关的症状。 2、不常见、罕见不良反应（1/10000）： （1）心脏异常：心动过速。 （2）血管异常：低血压。 （3）全身异常和给药部位不适：药物无效、药物疗效/治疗作用降低、药物疗效/治疗作用升高、注射部位疼痛、注射部位反应。 （4）损伤、中毒和手术并发症：神经肌肉阻滞时间延长、麻醉复苏延迟。 3、非常罕见不良反应（<1/10000）： （1）免疫系统异常：超敏反应、速发过敏反应、类速发过敏反应、速发过敏性休克、类速发过敏性休克。 （2）神经系统异常：松弛性瘫痪。 （3）血管异常：循环衰竭和休克、潮红。 （4）呼吸、胸廓和纵膈异常：支气管痉挛。 （5）皮肤和皮下组织异常：血管神经性水肿、荨麻疹、皮疹、红斑疹。 （6）肌肉骨骼和结缔组织异常：肌无力、类固醇肌病。 （7）全身异常和给药部位不适：面部水肿、恶性高热。 （8）损伤、中毒和手术并发症：麻醉中的气道并发症。 4、速发过敏反应（速发/类速发过敏反应）： （1）尽管非常罕见，但已有使用包括本品在内的神经肌肉阻滞药物后发生严重速发过敏反应的病例报道。速发过敏类速发过敏反应包括：如支气管痉挛、心血管变化（如低血压和心动过速、循环衰竭-休克）、和皮肤改变（如血管性水肿、荨麻疹）。这些反应在某些病例中甚至是致死性的。鉴于这些反应可能的严重性，临床医生应当始终采取必要的预防措施。 （2）众所周知，神经肌肉阻滞药物能诱发局部和全身的组胺释放。因此当使用该类药物时，应时时注意到可能在注射部位发生瘙痒和红斑和/或发生全身类组胺（类速发过敏）反应（参见上面速发过敏反应）。临床研究发现快速静注本品0.3-0.9mg/kg后，平均血浆组胺水平可见轻微增高。 5、神经肌肉阻滞作用延长：非去极化神经肌肉阻滞类药物最常见的不良反应是药物的药理作用延长，超过了临床所需的作用时间。这种情况会有不同的临床表现，从骨骼肌无力到因长时间骨骼肌的深度麻痹而导致的呼吸功能不全或呼吸暂停。 6、肌病：已有在ICU中联合使用各种神经肌肉阻滞药物与皮质类固醇后发生肌病的报告。 7、局部注射部位反应：已有报告在快速顺序诱导麻醉期间出现注射部位疼痛，尤其是在患者还没有完全失去知觉，特别是使用异丙酚进行诱导时。临床研究中，用异丙酚进行快速顺序诱导麻醉时，16%的患者观察到注射部位疼痛，用芬太尼与硫喷妥钠进行快速顺序诱导麻醉时，不足0.5%患者观察到注射部位疼痛。

复发或难治性多发性骨髓瘤患者静脉注射给药的临床试验不良反应总结 在三项临床研究中评价了硼替佐米在推荐剂量1.3mg/m2下的疗效和安全性，包括一项随机的 地塞米松对照III期试验（M34101-039），治疗669例经1~3线治疗后复发或难治性多发 性骨髓瘤患者；一项单臂、开放性、多中心的II期试验，治疗202例至少曾接受过2种治 疗且近期发现疾病进展的患者（M34100-025）；一项评价硼替佐米剂量-效应的II期临床试 验，对复发性多发性骨髓瘤患者使用硼替佐米1.0mg/m2或1.3mg/m2治疗（M34100-024）， 这些患者曾在一线治疗过程中或过后发生疾病进展或复发。 表6：在治疗复发或难治性多发性骨髓瘤的II期和III期临床试验中硼替佐米的不良反应 复发的多发性骨髓瘤患者静脉注射给药对比皮下给药的临床试验不良反应总结 在一项III期临床试验中评价硼替佐米皮下给药在推荐剂量1.3mg/m2下的安全性和有效性 。这是一项在222名复发的多发性骨髓瘤患者中进行的皮下给药对比静脉注射给药的随机、 对照试验。 表7：在静脉注射给药对比皮下注射给药治疗复发的多发性骨髓瘤的III期临床试验中，≥10％ 患者报告的硼替佐米药物不良反应 虽然静脉注射给药与皮下给药治疗组的总体安全性数据类似，下表重点列出了在两个治疗组中 总发生率相差超过10％的药物不良反应。 表8：在治疗复发的多发性骨髓瘤的III期试验中，静脉注射给药治疗组与皮下注射给药治疗组 间总发生率相差>10％的药物不良反应，按毒性分级和是否导致停药分类 接受皮下给药的患者发生3级或以上毒性的治疗中出现的药物不良反应的总发生率比静脉给 药组低13％（分别为57％对70％），导致停用硼替佐米的比例比静脉给药组低5％（22％对 27％）。有关腹泻（皮下组为24％对静注组为36％）、胃肠和腹部疼痛（皮下组为6％对静注 组为19％）、虚弱状态（皮下组为27％对静注组为39％）、上呼吸道感染（皮下组为14％对 静注组为26％）以及周围神经病变（不另分类）（皮下组为38％对静注组为53％）的总体发 生率，皮下组比静注组低12％~15％。另外，3级及以上毒性的周围神经病变的发生率皮下组 比静注组低10％（皮下组为6％对静注组为16％），而且因外周感觉神经病而停药的比例皮下 组（5％）比静注组（12％）低7％。 有6％的患者报告在皮下给药后出现了局部不良反应，多数为发红。只有2名（1％）受试者报 告有重度反应。这些重度局部反应包括1例瘙痒，1例发红。这些反应很少导致剂量调整， 经过6天（中位数）后均消退。 复发的多发性骨髓瘤患者的再治疗 下表总结了经静脉注射硼替佐米再治疗的复发的多发性骨髓瘤患者中，至少10％患者报告的硼 替佐米药物不良反应（MMY-2036研究）。表9：≥10％患者报告的硼替佐米药物不良反应的发 生率（MMY-2036研究） 硼替佐米联合给药治疗复发的多发性骨髓瘤患者的临床试验总结 下表总结了接受硼替佐米联合地塞米松（MMY-2045研究）或硼替佐米联合聚乙二醇多柔比 星脂质体（DOXIL-MMY-3001研究）治疗复发的多发性骨髓瘤，至少10％患者报告的药物不良 反应。 表10：最常见的（任一治疗组至少10％患者报告）治疗期间出现的药物不良反应，根据毒性级 别、系统器官分类、首选术语分类，安全性分析集（DOXIL-MMY-3001研究和MMY-2045研究） 未经治疗的多发性骨髓瘤患者的临床试验不良反应总结 下表列出了在一项前瞻性III期研究中，未经治疗的340例多发性骨髓瘤患者，硼替佐米静 脉注射（1.3mg/m2）合用MP联合疗法[美法仑（9mg/m2）和泼尼松（60mg/m2）]的安全性 数据。 表11：在硼替佐米合用MP联合疗法的试验中，≥10％的患者报告的治疗中出现的与药物相关的 不良事件 带状疱疹病毒再激活 医生应考虑对使用硼替佐米的患者给予抗病毒预防性治疗。在参加III期研究的未经治疗的 多发性骨髓瘤患者中，与MP治疗组相比，带状疱疹的再激活在硼替佐米合用MP组的患者中 更常见（分别为4％和14％）。在硼替佐米合用MP治疗组中，26％的患者接受了抗病毒预防， 在未接受预防性抗病毒治疗的患者中带状疱疹发生率为17％，而在接受预防性抗病毒治疗的患 者中为3％。 在未经治疗的且适合骨髓移植的多发性骨髓瘤患者接受硼替佐米静脉注射（1.3mg/m2）后， 可能与硼替佐米有因果关联的不良反应列于下表。在MMY-3003研究中，410名接受硼替佐米 联合多柔比星和地塞米松治疗的患者与411名接受长春新碱、多柔比星和地塞米松治疗的患 者进行对比；在IFM2005-01研究中，239名接受硼替佐米仅联合地塞米松治疗的患者与239 名接受长春新碱、多柔比星和地塞米松治疗的患者进行对比；在MMY-3010研究中，130名接 受硼替佐米联合沙利度胺和地塞米松治疗的患者与126名接受沙利度胺和地塞米松治疗的患 者进行对比。上述三项研究（MMY3003、IFM2005-01和MMY3010）若在移植情况下进行，则下 表中所列不良反应仅限于诱导期。 表12：诱导期发生率≥10％的治疗中出现的药物不良反应的发生率 中国患者的不良反应 此项针对未经治疗的多发性骨髓瘤患者的研究入选了41例中国患者，其中20例被随机分入硼替 佐米联合MP治疗组，21例被随机分入MP治疗组。下表列出了中国患者在治疗中出现的药物相关 不良事件。 表13：中国患者在治疗中出现的与药物相关的不良事件 复发的套细胞淋巴瘤患者的临床试验不良反应总结 在一项II期临床研究中（M34103-053）评价了155例复发的套细胞淋巴瘤患者接受硼替佐 米的推荐剂量1.3mg/m2的安全性。硼替佐米在套细胞淋巴瘤患者中的总体安全性与在多发性 骨髓瘤患者中观察到的相似。在上述两类患者群中明显的区别为：多发性骨髓瘤患者报告出现 的血小板减少症、中性粒细胞减少症、贫血、恶心、呕吐和发热高于套细胞淋巴瘤患者，而套 细胞淋巴瘤患者报告出现的周围神经病变、皮疹和瘙痒高于多发性骨髓瘤患者。 未经治疗的套细胞淋巴瘤患者的临床试验总结 表14描述了一项前瞻性随机研究的安全性数据，该研究中240例未经治疗的套细胞淋巴瘤 患者接受硼替佐米静脉注射（1.3mg/m2）与利妥昔单抗（375mg/m2）、环磷酰胺（750 mg/m2）、多柔比星（50mg/m2）和泼尼松（100mg/m2）（VcR-CAP）联合治疗。 两组中≥3级出血事件的发生率相似（VcR-CAP组4例，R-CHOP组3例）。VcR-CAP组的 所有≥3级出血事件均消退且无后遗症。 VcR-CAP组中有31％患者报告了感染，R-CHOP组中有23％患者报告了感染。两组均报告了 呼吸道和肺部感染事件，主要的首选术语为感染性肺炎（VcR-CAP组为8％，R-CHOP组为5％ ）。 VcR-CAP组和R-CHOP组带状疱疹再激活的发生率分别为4.6％和0.8％。研究方案修订版中 规定必须使用预防性抗病毒治疗。 表14：比较VcR-CAP和R-CHOP的套细胞淋巴瘤研究（研究LYM-3002，N=482）中最常 报告（≥5％）的3级和≥4级不良反应 上市后经验 以上临床试验中未报告的，但有临床重要意义的药物不良反应列于表15。 以下不良反应的发生率是基于硼替佐米上市后的全球用药经验。不良反应根据发生频率分为： 很常见（≥1/10）；常见（≥1/100，且<1/10）；少见（≥1/1000，且<1/100）；罕见 （≥1/10000，且<1/1000）；极罕见（<1/10000，包括个别病例）。 如下自发报告的不良反应数据并不能精确评价在临床试验和流行病学研究中得出的发生率。 并不代表临床试验或流行病学研究中所示的真实发生率。 表15:上市后不良反应报告

1、需要适当的麻醉：本品已知对意识、痛阈值或大脑功能活动无影响。因此，给予本品的同时必须适当给予麻醉或镇静药物。 2、合理给药和监测：谨慎调整本品剂量，建议给予神经肌肉阻滞药物的临床医生使用外周神经刺激仪等，且如果给予追加剂量，进行监测以减少药物过量引起的并发症。 3、呼吸肌麻痹：由于罗库溴铵可引起呼吸肌麻痹，使用此药的病人必须采用人工呼吸支持，直至病人的自主呼吸充分恢复。同使用所有肌松药的作用一样，预计插管的可能困难十分重要，特别是将此肌松药用于快速诱导麻醉时。 4、残余箭毒化：与其他神经肌肉阻滞药物一样，已报告本品存在残余箭毒化作用。为了防止残余箭毒化作用造成并发症，建议确保患者的神经肌肉阻滞功能充分恢复后再行拔管。老年患者（65岁或以上）发生残余神经肌肉阻滞的风险可能增加。此外还应考虑到可能导致术后拔管后发生残余箭毒化的其他因素（例如，药物相互作用或患者病情）。如果没有按照标准临床操作实施麻醉，应考虑使用舒更葡糖钠注射液或者其他神经肌肉阻滞拮抗剂，尤其是在更容易发生残余箭毒化作用的病例中。 5、速发过敏反应：使用肌松药可能出现过敏反应，应该做好防治此类反应的准备。由于有肌松药的交叉过敏反应的报道，应做好发生该反应的治疗准备，特别是既往对肌松药有过敏反应的病例要给予特别注意。罗库溴铵剂量超过每公斤体重0.9mg时，可增加心率。该作用可能抵消其他麻醉药或迷走刺激所致的心动过缓。 6、在重症监护病房中的长期使用： （1）尚未研究本品在重症监护病房（ICU）中的长期使用情况。如同其他非去极化神经肌肉阻滞药物，在重症监护病房长期给药期间，本品可能形成明显的耐药性。虽然不清楚这种耐药的形成机制，但受体上调可能是一种促进因素。强烈建议，在给药和恢复期间，利用神经刺激仪，连续监测神经肌肉传递。如果对神经刺激无明确反应（四个成串刺激一次颤搐），不应给予追加剂量的本品或任何其他神经肌肉阻滞药物。在重症监护病房，尝试断开长期接受神经肌肉阻滞药物患者的通气设备初期，可能发现长时间的肌肉麻痹和骨骼肌无力。 （2）据报道，在ICU中单独或与糖皮质激素联合长期使用其他非去极化神经肌肉阻滞药物时，患者出现肌病。因此，对于接受神经肌肉阻滞药物和糖皮质激素的患者，应尽可能限制神经肌肉阻滞药物的使用时间，且仅根据处方医师的意见，在药物的特定利益大于风险时使用。 7、对驾驶和操作机械能力的影响：由于本品是作为全麻的辅助用药，因此对于能走动的患者来说，全麻后应采取常规的预防性措施。 8、下列情况可能影响罗库溴铵的药代动力学和药效动力学： （1）肝脏和/或胆道疾病以及肾功能衰竭：由于罗库溴铵自尿和胆汁排泄，因此对临床明显肝脏和/或胆道疾病和/或肾衰的病人应用罗库溴铵应慎重。该类病人采用罗库溴铵0.6mg/kg的剂量时，药物作用时效可延长。 （2）循环时间延长：有循环时间延长的情况，如心血管疾病、老年人及浮肿，可致分布容积增大，使起效时间减慢。 （3）神经肌肉疾病：与其他肌松药一样，在患有神经肌肉疾病或脊髓灰质炎后的病人，由于其对肌松药的反应明显改变，而且其改变程度和方向变化很大，应用罗库溴铵时应特别慎重。患有重症肌无力或肌无力综合征（Eaton-Lambert）病人中，应用小剂量罗库溴铵便可能产生很强的作用，应用时应根据反应调整剂量。 （4）低温：低温条件下手术时，罗库溴铵的肌松作用增强，时效延长。 （5）肥胖：与其他肌松药一样，当按实际体重计算用药剂量时，罗库溴铵在肥胖病人的作用时效延长，自主呼吸恢复延迟。 （6）烧伤：烧伤患者可出现对非去极化肌松剂作用的耐药现象。建议依据病人的反应进行剂量调整。 9、增强罗库溴铵作用的情况包括：低血钾（如严重呕吐、腹泻及糖尿病治疗后），高镁血症、低钙血症（大量输血后）、低蛋白血症、脱水、酸中毒、高碳酸血症及恶病质等。因此，应尽可能纠正严重电解质紊乱、血pH值改变或脱水等。 10、耐药：非去极化药物的耐药与骨骼肌乙酰胆碱受体上调一致，与废用性萎缩、去神经支配和直接肌肉损伤有关。有时在闹性麻痹患者中对非去极化药物的耐药也可能与受体上调有关。当对这些患者给予本品时，神经肌肉阻阻滞的持续时间可能会缩短，由于对非去极化神经肌肉阻滞产生了耐药，给药次数可能会更高。 11、孕妇及哺乳期妇女用药： （1）妊娠：尚无足够资料来评估人类妊娠期间使用本品对胎儿的潜在危害，至今也无足够的动物试验研究资料来来提示此类副作用的证据。对妊娠妇女，罗库溴铵的适用应由经主治医师权衡利弊后才可决定。 （2）由于镁盐可增强神经肌肉阻滞，因此，对接受镁盐治疗妊毒症的病人进行残余肌松的拮抗可能是作用不满意或受到抑制，所以这些病人的罗库溴铵用量应减少，并依据颤抽反应进行剂量滴定。 （3）在哺乳期的大白鼠乳汁中发现罗库溴铵的浓度不明显，尚无人类哺乳期间使用罗库溴铵的资料，故只有经主治医师认为利大于弊时，才可在哺乳妇女中应用罗库溴铵。 12、儿童用药：详见【用法用量】，或遵医嘱。 13、老年用药：见【用法用量】，或遵医嘱。 14、药物过量：神经肌肉阻滞药物过呈可能会导致神经肌肉阻滞超过手术和麻醉所需的时间。主要治疗方法是继续维持气道通畅、控制通气并充分镇静，直到确保恢复正常的神经肌肉功能。在这种情况下，有两种逆转神经肌肉阻滞的选择： （1）在成年人中，舒更葡糖钠注射液可以用于深度阻滞的逆转，推荐使用剂呈取决于需拮抗的神经肌肉阻滞的水平。深度阻滞发生时的推荐剂茧为4mg/kg。给予舒更葡糖钠注射液后，应密切监测患者至确保神经肌肉功能的持续恢复。 （2）—旦观察到神经肌肉功能恢复的迹象，给予胆碱酯酶抑制剂与适当的抗胆碱药或舒更葡糖钠注射液将有助于进一步恢复。若乙酰胆破酯酶抑制剂未能逆转本品的残余神经肌肉阻滞作用，则须继续给予呼吸支持直至患者自主呼吸恢复。重复给予乙酰胆碱酯酶抑制剂可能有危险。神经肌肉阻滞的逆转：在证实神经肌肉功能部分自然恢复后，方可给予胆碱酯酶抑制剂。建议使用神经刺激仪记录恢复情况。动物研究显示给予累积750倍ED90量（135mg/kg罗库溴铵）以下时，未见有严重心血管功能抑制甚或导致心脏衰竭的报道。

应在有抗肿瘤药物使用经验的医生监督下使用，且应在使用本品的过程中频繁地监测全血细 胞计数（CBC）。本品为抗肿瘤药物，配制时应小心，戴手套操作以防皮肤接触。 硼替佐米曾有因不慎的鞘内注射而致死亡的病例报告。因此，硼替佐米仅用于静脉注射，严 禁鞘内注射。 总体上，硼替佐米单药治疗的安全性特点与联合美法仑和泼尼松的治疗方案观察到的相似。 ?周围神经病变 使用本品治疗可能会导致周围神经病变（PN），主要影响感觉神经，但是也有伴或不伴外周 感觉神经病的重度运动神经病的报告。 曾出现周围神经病变症状（脚或手有麻木、疼痛或灼烧感）或周围神经病变体征的患者在使 用硼替佐米治疗期间神经病变的症状（包括≥3级）可能加重。建议监测此类患者神经病变的 症状，如灼烧感、感觉过敏、感觉减退、感觉异常、不适感、神经性疼痛或乏力。在一项对比 硼替佐米静脉注射与皮下注射的III期试验中，皮下给药组2级及2级以上的周围神经病 变事件的发生率为24％，静脉给药组为41％（p=0.0124）。皮下组3级及3级以上的周围神 经病变的发生率为6％，而静注组为16％（p=0.0264）（表8）。因此在静脉注射与皮下注射 两组治疗反应率相当的基础上，从皮下给药开始治疗可使已有周围神经病变或周围神经病变高 危患者获益。 如果患者出现新的周围神经病变或其症状加重，可能需要调整本品的剂量、治疗方案或调整 为皮下给药途径。在一项硼替佐米对地塞米松单药治疗多发性骨髓瘤的III期试验中，随着 剂量的调整，有51％的2级及2级以上的周围神经病变患者报告周围神经病变有改善或消失 。在一项多发性骨髓瘤的II期试验中，因2级神经病变而退出或有3级及以上周围神经病 变的患者中有73％报告周围神经病变改善或消失。在套细胞淋巴瘤中尚未对周围神经病变的长 期转归进行过研究。 ?低血压 在单药治疗多发性骨髓瘤的II期和III期试验中，低血压（直立性或体位性及未特殊说明 的低血压）的发生率为11％至12％。此现象在整个治疗过程中均能观察到。如果已知患者有晕 厥的病史、服用能导致低血压的药物或者脱水，建议慎用本品。可以通过调整抗高血压药物、 补液或使用盐皮质类激素和/或拟交感神经药物治疗直立性或体位性低血压。 ?心脏疾病 有发生急性充血性心衰或恶化，和/或发生左心室射血分数降低的报告，其中包括无左心室射 血分数降低风险或危险系数极低患者的报告。应对存在此危险的患者或有心脏疾病的患者进行 密切监测。一项单药治疗多发性骨髓瘤的III期试验中，硼替佐米组突发心脏疾病的发生率 为15％，地塞米松组为13％。两组心力衰竭（急性肺水肿、心力衰竭、充血性心力衰竭、心源 性休克、肺水肿）的发生率相似，分别为5％和4％。有发生QT间期延长的个别案例，但并未 确立因果关系。 ?肝脏的不良事件 对于那些同时使用多种其它药物的患者和有严重基础疾病的患者有罕见的急性肝功能衰竭的 报告。其它的肝脏不良事件包括肝酶升高、高胆红素血症和肝炎。停止使用本品，上述改变可 能是可逆的。对这些患者再次给药的信息有限。 ?肺部疾病 曾有患者发生病因不明的急性弥漫性浸润性肺部疾病的报告，例如非感染性肺炎、间质性肺 炎、肺浸润性和急性呼吸窘迫综合症（ARDS）。上述事件中有些是致死性的。日本对上述事件 的报告比例较高。对于新出现的肺部疾病症状或症状恶化的患者，应迅速诊断并及时救治。 在一项临床试验中，2例复发的急性髓白血病患者在接受大剂量（每天2g/m2）的阿糖胞苷 持续输注合并柔红霉素和硼替佐米治疗的初期发生了ARDS而死亡。 有报告不伴有左心衰或严重肺疾病的患者出现与硼替佐米相关的肺动脉高压。出现新的心肺 疾病或加重，应迅速进行全面诊断评价。 ?可逆性后部脑病综合征（PRES） 硼替佐米治疗的患者曾报告出现PRES。PRES是一种罕见的、可逆的神经障碍，可表现为癫 痫发作、高血压、头痛、昏睡、意识模糊、失明以及其他视觉和神经障碍。脑成像，最好是 MRI（磁共振成像）可用于证实该诊断。出现PRES的患者应停用本品。曾有PRES史的患者 重新开始本品治疗的安全性尚不清楚。 ?实验室检查 在使用本品治疗期间应密切监测全血细胞计数。 ?血小板减少症/中性粒细胞减少症 本品可引起血小板减少症和中性粒细胞减少症，通常在每个疗程的第11天血小板降到最低值 ，在下一个疗程开始时恢复到基线水平。血小板计数降低和恢复这种周期性模式在对多发性骨 髓瘤和套细胞淋巴瘤的研究中保持一致，并且在任一给药方案中未观察到累积血小板减少症和 中性粒细胞减少症的现象。在每次给药前应对血小板计数进行监测。当血小板计数<25000/μL ，应停止治疗。已有与硼替佐米相关的胃肠或脑内出血的报告，此类患者应考虑输血和支持疗 法。在一项硼替佐米对比地塞米松的单药治疗多发性骨髓瘤的研究中，平均血小板计数最低值 约为基线的40％。血小板减少的严重程度与治疗前血小板计数的关系列于表16。地塞米松组 和硼替佐米组重要的出血事件的发生率（≥3级）相似，分别为5％和4％。 表16：在一项硼替佐米对比地塞米松的III期试验中血小板减少的严重程度与治疗前血小板计 数的关系 在既往未经治疗的套细胞淋巴瘤患者中进行了一项硼替佐米与利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比 星和泼尼松（VcR-CAP）联合治疗研究，结果显示VcR-CAP组≥4级血小板减少症不良事件的 发生率为32％，而利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松（R-CHOP）组则为 2％。VcR-CAP组和R-CHOP组≥3级出血不良事件的发生率分别为1.7％（4例患者）和1.2％ （3例患者）。 两组中均无患者因出血事件而死亡。VcR-CAP组中无中枢神经系统（CNS）出血事件，而R- CHOP组中有1例CNS出血事件。VcR-CAP组和R-CHOP组中分别有23％和3％的患者进行了 血小板输注。 VcR-CAP组和R-CHOP组≥4级中性粒细胞减少症的发生率分别为70％和52％，VcR-CAP组 和R-CHOP组≥4级发热性中性粒细胞减少症的发生率分别为5％和6％。两组中分别有78％和 61％的患者接受了集落刺激因子支持性治疗。 ?胃肠道不良事件 使用本品治疗可能引起恶心、腹泻、便秘和呕吐，有时需要使用止吐药和止泻药治疗。如果 患者脱水，应补充体液和电解质。因为患者接受本品治疗可能引起呕吐和/或腹泻，应告知患 者采取适当的措施以避免脱水。应告知患者如果出现眩晕、轻度头痛或昏迷应咨询医生。 ?肿瘤溶解综合征 因为本品是细胞毒性药物，并且可以快速杀死恶性细胞，可能引起肿瘤溶解综合征的并发症。 在治疗前处于高肿瘤负荷的患者具有肿瘤溶解综合征的风险。应密切监测此类患者并采取适当 的预防措施。 ?肝功能损伤的患者 本品通过肝酶代谢，在中重度肝功能损伤患者体内的暴露会增加。此类患者在使用本品治疗 时应降低起始剂量并应严密监测其毒性。 ?对驾驶及操作机械能力的影响 本品会引起疲劳、头晕、昏晕或视力模糊。故出现上述症状的患者，不建议驾驶及操作机械。 ?请置于儿童不易拿到处。