罗库溴铵注射液

注射用更昔洛韦

本品主要成份为罗库溴铵。

本品主要成份为更昔洛韦。化学名称：9-(1,3-二羟基-2-丙氧甲基)-鸟嘌呤。分子式：C9H12N5O4?分子量：255.23?

华北制药股份有限公司

上海华源药业(宁夏)沙赛制药有限公司

国药准字H20103495

国药准字H20066223

本品为全身麻醉辅助用药，用于常规诱导麻醉期间气管插管，以及维持术中骨骼肌的神经肌肉阻滞。

本品仅用于：1．预防可能发生于有巨细胞病毒感染风险的器官移植受者的巨细胞病毒病。 2．治疗免疫功能缺陷患者（包括艾滋病患者）发生的巨细胞病毒性视网膜炎。

1、本品可在8-25℃保存8周，一旦从冰箱中取出后，不推荐重新放入冰箱。 2、给药方法：本品需要通过静脉给予，可静脉注射或连续输注。 3、剂量：剂量和其他肌松药一样，罗库溴铵的给药剂量应个体化。在确定用药剂量时应适当考虑以下因素： （1）麻醉方法、手术时间、镇静方法和机械通气的时间，同时应用的其他药物的相互作用以及病人情况等。建议采用适当的肌松监测技术，以评定肌松深度和恢复状况。 （2）吸入麻醉药确可增强罗库溴铵的肌松作用，然而临床上这种药物的协同作用只有当吸入麻醉药在组织中浓度达到产生该作用所需浓度时才具有临床意义。因此，在吸入麻醉下长时间手术（超过1小时）时，罗库溴铵应减小维持剂量，延长给药间隔时间或减慢输注速率。（参考【药物相互作用】） （3）在成年病人中下列剂量推荐可作为通用的指南，用于气管插管和各种长短不同的手术肌松临床应用。 4、外科手术： （1）气管插管：常规麻醉中罗库溴铵的标准插管剂量为0.6mg/kg，60秒内在几乎所有病人中可提供满意的插管条件。 （2）维持剂量：罗库溴铵推荐的维持剂量为0.15mg/kg，在长时间吸入麻醉病人可适当减少至0.075-0.1mg/kg。最好在肌肉颤搐恢复至对照值的25%或对4个成串刺激具有2-3个反应时给予维持剂量。 （3）连续输注：若连续输注罗库溴铵，建议先静注负荷剂量0.6mg/kg，当肌松开始恢复时再行连续输注。适当调整输注速率，使肌肉颤搐高度维持在对照的10%左右或维持于对4个成串刺激保持1-2个反应。在成人静脉麻醉下，维持该水平肌松时的滴注速率范围为5-10μg/kg/min，吸入麻醉下5-6μg/kg/min。由于输注需要量因人及麻醉方法而异，输注给药时建议采用连续监测肌松。 （4）老年病人、肝脏和/或胆道疾病，和/或肾衰病人的剂量：老年病人、肝脏和/或胆道疾病，和/或肾衰病人在常规麻醉期间气管插管的标准剂量为0.6mg/kg。无论采取何种麻醉方法，推荐用于这些病人的维持剂量均为0.075-0.1mg/kg，滴注速率为5-6μg/kg/min。（请参看连续输注）。 （5）超重和肥胖病人的剂量：当体重超重和肥胖病人（指病人体重超过标准体重30%或更重者）应用罗库溴铵时，其剂量应考虑肌肉组织的成份并适当减少剂量。 （6）儿童剂量：罗库溴铵静脉给药，可静脉注射或连续输注。氟烷麻醉下儿童（1-14岁）和婴儿（1-12月）对罗库溴铵的敏感性与成人相似。婴儿和儿童的起效较成人快，临床作用时间儿童较成人短。尚无充分的资料足以推荐将该药用于新生儿（0-1月）。

对于肾功能正常者： 治疗CMV视网膜炎的标准剂量： 初始剂量：5mg/kg，每12小时一次，恒定速率静脉滴注，每次滴注时间1小时以上，连用14-21天。 维持剂量：5mg/kg，每天1次，7天/周，恒定速率静脉滴注，每次滴注时间1小时以上；或者6mg/kg，每天1次，5天/周，恒定速率静脉滴注，每次滴注时间1小时以上。 预防器官移植受者的巨细胞病毒病： 初始剂量：5mglkg，每12小时一次，恒定速率静脉滴注，每次滴注时间1小时以上，连用7-14天。 维持剂量：5mg/kg，每天1次，7天/周，恒定速率静脉滴注，每次滴注时间1小时以上；或者6mg/kg，每天1次，5天/周，恒定速率静脉滴注，每次滴注时间1小时以上。 特殊用药指导 肾功能不全者： 对于肾功能不全患者，参照下表中更昔洛韦溶液推荐剂量和用药间隔的调整； 接受血液透析的患者剂量不可超过1.25mg/kg，每周3次，在血液透析后进行。本品需在血液透析完成后短时间内给药，因为血液透析可减少大约50％的血浆浓度。 由于对肾功能不全病人推荐使用调整剂量，其血清肌酐或肌酐清除率水平应密切监控。 患者的监测：由于接受更昔洛韦的患者发生粒细胞减少症，贫血和血小板减少症的频率高（见不良事件），建议经常进行全血细胞计数和血小板计数，特别是以前使用更昔洛韦或其他核苷类拮抗剂出现血细胞减少者，或治疗开始时中性粒细胞计数小于1000个/μL者。对肾功能不全患者，需仔细依照血清肌酐或肌酐清除率调整剂量。（见剂量和用药方法） 减量：肾功能不全患者需减低剂量。对于出现中性粒细胞减少、贫血和/或血小板减少的患者考虑减量（见不良事件）。更昔洛韦不可用于严重中性粒细胞减少（ANC小于500个/μL）或严重血小板减少（血小板小于25000个/μL）的患者。 本品的配制方法：首先根据体重确定使用剂量，用适量注射用水或氯化钠注射液将之溶解，浓度达50mg/ml，再加入到氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液、复方氯化钠注射液、复方乳酸钠注射液100ml静脉滴注，滴注浓度不能超过10mg/ml。 注意：本品仅供静脉滴注给药，不可肌肉注射。本品使用时不可静脉快速注射或静脉推注，不可超过推荐剂量，不可超过推荐的滴注速率。

对罗库溴铵或溴离子或本品中任何辅料成份有过敏反应者。

对更替洛韦或阿昔洛韦过敏者禁用。

本品为全身麻醉辅助用药，用于常规诱导麻醉期间气管插管，以及维持术中骨骼肌的神经肌肉阻滞。

本品仅用于：1．预防可能发生于有巨细胞病毒感染风险的器官移植受者的巨细胞病毒病。 2．治疗免疫功能缺陷患者（包括艾滋病患者）发生的巨细胞病毒性视网膜炎。

1、最常发生的不良反应（ADRs）包括注射部位疼痛/反应、生命体征的改变和神经肌肉阻滞作用的延长。上市后监测期间最常报告的严重不良反应是速发过敏和类速发过敏反应以及相关的症状。 2、不常见、罕见不良反应（1/10000）： （1）心脏异常：心动过速。 （2）血管异常：低血压。 （3）全身异常和给药部位不适：药物无效、药物疗效/治疗作用降低、药物疗效/治疗作用升高、注射部位疼痛、注射部位反应。 （4）损伤、中毒和手术并发症：神经肌肉阻滞时间延长、麻醉复苏延迟。 3、非常罕见不良反应（<1/10000）： （1）免疫系统异常：超敏反应、速发过敏反应、类速发过敏反应、速发过敏性休克、类速发过敏性休克。 （2）神经系统异常：松弛性瘫痪。 （3）血管异常：循环衰竭和休克、潮红。 （4）呼吸、胸廓和纵膈异常：支气管痉挛。 （5）皮肤和皮下组织异常：血管神经性水肿、荨麻疹、皮疹、红斑疹。 （6）肌肉骨骼和结缔组织异常：肌无力、类固醇肌病。 （7）全身异常和给药部位不适：面部水肿、恶性高热。 （8）损伤、中毒和手术并发症：麻醉中的气道并发症。 4、速发过敏反应（速发/类速发过敏反应）： （1）尽管非常罕见，但已有使用包括本品在内的神经肌肉阻滞药物后发生严重速发过敏反应的病例报道。速发过敏类速发过敏反应包括：如支气管痉挛、心血管变化（如低血压和心动过速、循环衰竭-休克）、和皮肤改变（如血管性水肿、荨麻疹）。这些反应在某些病例中甚至是致死性的。鉴于这些反应可能的严重性，临床医生应当始终采取必要的预防措施。 （2）众所周知，神经肌肉阻滞药物能诱发局部和全身的组胺释放。因此当使用该类药物时，应时时注意到可能在注射部位发生瘙痒和红斑和/或发生全身类组胺（类速发过敏）反应（参见上面速发过敏反应）。临床研究发现快速静注本品0.3-0.9mg/kg后，平均血浆组胺水平可见轻微增高。 5、神经肌肉阻滞作用延长：非去极化神经肌肉阻滞类药物最常见的不良反应是药物的药理作用延长，超过了临床所需的作用时间。这种情况会有不同的临床表现，从骨骼肌无力到因长时间骨骼肌的深度麻痹而导致的呼吸功能不全或呼吸暂停。 6、肌病：已有在ICU中联合使用各种神经肌肉阻滞药物与皮质类固醇后发生肌病的报告。 7、局部注射部位反应：已有报告在快速顺序诱导麻醉期间出现注射部位疼痛，尤其是在患者还没有完全失去知觉，特别是使用异丙酚进行诱导时。临床研究中，用异丙酚进行快速顺序诱导麻醉时，16%的患者观察到注射部位疼痛，用芬太尼与硫喷妥钠进行快速顺序诱导麻醉时，不足0.5%患者观察到注射部位疼痛。

据资料介绍，接受静脉注射更昔洛韦或口服更昔洛韦治疗的病人不良反应详细情况如下： AIDS患者： 3个对照、随机，Ⅲ期比较更昔洛韦注射制剂和口服制剂对CMV视网膜炎维持治疗的临床试验已经完成。在这些试验中，有9％的患者由于不良事件提前终止了更营洛韦注射剂和口服制剂的治疗。在1项安慰剂对照、随机、Ⅲ期试验中，由于不良事件，并发疾病发生或恶化，或化验检查异常而提前终止治疗者在更昔洛韦口服制剂组为19.5％，安慰剂组为16％。这些对照临床试验中的化验检查和不良事件总结如下： 不良事件：下表显示了在3个接受更昔洛韦注射制剂和口服制剂的对照临床试验和一个使用更昔洛韦口服制剂与安慰剂对照预防CMV病的临床试验中，报告率大于或等于5％的不良事件。 以下事件在试验中出现频率高，但其在安慰剂治疗的个体发生率相同或更高：腹痛、恶心、腹胀、肺炎、感觉异常、皮疹。 视网膜剥离：视网膜剥离在CMV视网膜炎个体接受更昔洛韦治疗前和初始治疗后均有发生。与更昔洛韦治疗关系尚未知。视网膜剥离发生在11％的更昔洛韦静脉治疗的患者及8％更昔洛韦口服治疗的患者。CMV视网膜炎患者应经常进行眼科检查，以监测患者视网膜的状况并发现任何其他视网膜病变。 器官移植受体 有3个更昔洛韦注射制剂的对照临床试验和1个更昔洛韦口服制剂的对照临床试验评价其在器官移植受体预防CMV病。这些研究中的化验检查和不良事件报道总结如下。 实验室检查：下表显示观察到的粒细胞减少症（中性粒细胞减少）和血小板减少症的发生率： 下表是这些对照临床试验中血清肌酐升高的发生率 在4个试验中的3个，患者接受更昔洛韦注射制剂或口服制剂比安慰剂组出现血清肌酐水平的升高。这些试验中的大多数患者同时接受环孢素治疗。对肾功能损害的机制尚不清楚。 但是，在更昔洛韦注射制剂或口服制剂治疗中密切监测肾功能是必要的，特别是那些同时接受可能引起肾毒性药物的患者。 一般反应： 在对AIDS或器官移植受体的对照临床试验中，考虑“很可能”或”可能”与更昔洛韦注射制剂或口服制剂有关的其他不良事件如下： 全身反应：腹部增大，衰弱，胸痛，水肿，注射部位炎症，不适，疼痛 消化系统：肝功能异常，溃疡性胃炎，便秘，消化不良，打嗝 血液和淋巴系统：全血细胞减少 呼吸系统：咳嗽增加，呼吸困难 神经系统：梦境异常，焦虑，神志错乱，抑郁，眩晕，口干，失眠，嗜睡，思维异常，震颤 皮肤和附属器：脱发，皮肤干燥 特殊感觉：视觉异常，味觉倒错，耳鸣，玻璃体病变 代谢和营养异常：肌酐增加，ALT增加，AST增加，体重减轻 心血管系统：高血压，静脉炎，血管张力下降 泌尿生殖系统：肌酐清除率降低，肾衰，肾功能异常，尿频 骨骼肌肉系统：关节痛，腿抽筋，肌痛，肌无力 接受更昔洛韦的患者出现以下不良事件可能是致命的，胃肠穿孔，多器官衰竭，胰腺炎和脓毒血症。 更昔洛韦注射制剂或口服制剂上市后临床应用中报道的不良事件 以下事件是在该药品批准后使用中确定的。由于它们是来自未知样本的人群的自发报告，因此无法预计其发生率。 酸中毒，过敏反应，关节炎，支气管痉挛，心搏停止，心脏传导异常，白内障，胆石症，胆汁郁积，先天异常，眼干，感觉迟钝，言语障碍，甘油三脂水平增高，脑病，剥脱性皮炎，锥体外系反应，面瘫，幻觉，溶血性贫血，溶血性尿毒症，肝衰竭，肝炎，高血钙，低血钠，血清ADH异常，不育，肠道溃疡，颅内高压，易怒，记忆丧失，嗅觉丧失，骨髓病，动眼神经麻痹，外周组织缺血，肺纤维化，肾小管病变，横纹肌溶解，Stevens-Johnson综合征，卒中，睾丸发育不良，尖端扭转(TorsadesdePointes)，脉管炎，室性心动过速。

1、需要适当的麻醉：本品已知对意识、痛阈值或大脑功能活动无影响。因此，给予本品的同时必须适当给予麻醉或镇静药物。 2、合理给药和监测：谨慎调整本品剂量，建议给予神经肌肉阻滞药物的临床医生使用外周神经刺激仪等，且如果给予追加剂量，进行监测以减少药物过量引起的并发症。 3、呼吸肌麻痹：由于罗库溴铵可引起呼吸肌麻痹，使用此药的病人必须采用人工呼吸支持，直至病人的自主呼吸充分恢复。同使用所有肌松药的作用一样，预计插管的可能困难十分重要，特别是将此肌松药用于快速诱导麻醉时。 4、残余箭毒化：与其他神经肌肉阻滞药物一样，已报告本品存在残余箭毒化作用。为了防止残余箭毒化作用造成并发症，建议确保患者的神经肌肉阻滞功能充分恢复后再行拔管。老年患者（65岁或以上）发生残余神经肌肉阻滞的风险可能增加。此外还应考虑到可能导致术后拔管后发生残余箭毒化的其他因素（例如，药物相互作用或患者病情）。如果没有按照标准临床操作实施麻醉，应考虑使用舒更葡糖钠注射液或者其他神经肌肉阻滞拮抗剂，尤其是在更容易发生残余箭毒化作用的病例中。 5、速发过敏反应：使用肌松药可能出现过敏反应，应该做好防治此类反应的准备。由于有肌松药的交叉过敏反应的报道，应做好发生该反应的治疗准备，特别是既往对肌松药有过敏反应的病例要给予特别注意。罗库溴铵剂量超过每公斤体重0.9mg时，可增加心率。该作用可能抵消其他麻醉药或迷走刺激所致的心动过缓。 6、在重症监护病房中的长期使用： （1）尚未研究本品在重症监护病房（ICU）中的长期使用情况。如同其他非去极化神经肌肉阻滞药物，在重症监护病房长期给药期间，本品可能形成明显的耐药性。虽然不清楚这种耐药的形成机制，但受体上调可能是一种促进因素。强烈建议，在给药和恢复期间，利用神经刺激仪，连续监测神经肌肉传递。如果对神经刺激无明确反应（四个成串刺激一次颤搐），不应给予追加剂量的本品或任何其他神经肌肉阻滞药物。在重症监护病房，尝试断开长期接受神经肌肉阻滞药物患者的通气设备初期，可能发现长时间的肌肉麻痹和骨骼肌无力。 （2）据报道，在ICU中单独或与糖皮质激素联合长期使用其他非去极化神经肌肉阻滞药物时，患者出现肌病。因此，对于接受神经肌肉阻滞药物和糖皮质激素的患者，应尽可能限制神经肌肉阻滞药物的使用时间，且仅根据处方医师的意见，在药物的特定利益大于风险时使用。 7、对驾驶和操作机械能力的影响：由于本品是作为全麻的辅助用药，因此对于能走动的患者来说，全麻后应采取常规的预防性措施。 8、下列情况可能影响罗库溴铵的药代动力学和药效动力学： （1）肝脏和/或胆道疾病以及肾功能衰竭：由于罗库溴铵自尿和胆汁排泄，因此对临床明显肝脏和/或胆道疾病和/或肾衰的病人应用罗库溴铵应慎重。该类病人采用罗库溴铵0.6mg/kg的剂量时，药物作用时效可延长。 （2）循环时间延长：有循环时间延长的情况，如心血管疾病、老年人及浮肿，可致分布容积增大，使起效时间减慢。 （3）神经肌肉疾病：与其他肌松药一样，在患有神经肌肉疾病或脊髓灰质炎后的病人，由于其对肌松药的反应明显改变，而且其改变程度和方向变化很大，应用罗库溴铵时应特别慎重。患有重症肌无力或肌无力综合征（Eaton-Lambert）病人中，应用小剂量罗库溴铵便可能产生很强的作用，应用时应根据反应调整剂量。 （4）低温：低温条件下手术时，罗库溴铵的肌松作用增强，时效延长。 （5）肥胖：与其他肌松药一样，当按实际体重计算用药剂量时，罗库溴铵在肥胖病人的作用时效延长，自主呼吸恢复延迟。 （6）烧伤：烧伤患者可出现对非去极化肌松剂作用的耐药现象。建议依据病人的反应进行剂量调整。 9、增强罗库溴铵作用的情况包括：低血钾（如严重呕吐、腹泻及糖尿病治疗后），高镁血症、低钙血症（大量输血后）、低蛋白血症、脱水、酸中毒、高碳酸血症及恶病质等。因此，应尽可能纠正严重电解质紊乱、血pH值改变或脱水等。 10、耐药：非去极化药物的耐药与骨骼肌乙酰胆碱受体上调一致，与废用性萎缩、去神经支配和直接肌肉损伤有关。有时在闹性麻痹患者中对非去极化药物的耐药也可能与受体上调有关。当对这些患者给予本品时，神经肌肉阻阻滞的持续时间可能会缩短，由于对非去极化神经肌肉阻滞产生了耐药，给药次数可能会更高。 11、孕妇及哺乳期妇女用药： （1）妊娠：尚无足够资料来评估人类妊娠期间使用本品对胎儿的潜在危害，至今也无足够的动物试验研究资料来来提示此类副作用的证据。对妊娠妇女，罗库溴铵的适用应由经主治医师权衡利弊后才可决定。 （2）由于镁盐可增强神经肌肉阻滞，因此，对接受镁盐治疗妊毒症的病人进行残余肌松的拮抗可能是作用不满意或受到抑制，所以这些病人的罗库溴铵用量应减少，并依据颤抽反应进行剂量滴定。 （3）在哺乳期的大白鼠乳汁中发现罗库溴铵的浓度不明显，尚无人类哺乳期间使用罗库溴铵的资料，故只有经主治医师认为利大于弊时，才可在哺乳妇女中应用罗库溴铵。 12、儿童用药：详见【用法用量】，或遵医嘱。 13、老年用药：见【用法用量】，或遵医嘱。 14、药物过量：神经肌肉阻滞药物过呈可能会导致神经肌肉阻滞超过手术和麻醉所需的时间。主要治疗方法是继续维持气道通畅、控制通气并充分镇静，直到确保恢复正常的神经肌肉功能。在这种情况下，有两种逆转神经肌肉阻滞的选择： （1）在成年人中，舒更葡糖钠注射液可以用于深度阻滞的逆转，推荐使用剂呈取决于需拮抗的神经肌肉阻滞的水平。深度阻滞发生时的推荐剂茧为4mg/kg。给予舒更葡糖钠注射液后，应密切监测患者至确保神经肌肉功能的持续恢复。 （2）—旦观察到神经肌肉功能恢复的迹象，给予胆碱酯酶抑制剂与适当的抗胆碱药或舒更葡糖钠注射液将有助于进一步恢复。若乙酰胆破酯酶抑制剂未能逆转本品的残余神经肌肉阻滞作用，则须继续给予呼吸支持直至患者自主呼吸恢复。重复给予乙酰胆碱酯酶抑制剂可能有危险。神经肌肉阻滞的逆转：在证实神经肌肉功能部分自然恢复后，方可给予胆碱酯酶抑制剂。建议使用神经刺激仪记录恢复情况。动物研究显示给予累积750倍ED90量（135mg/kg罗库溴铵）以下时，未见有严重心血管功能抑制甚或导致心脏衰竭的报道。

患者须知 所有患者需被告知更昔洛韦的主要毒性为粒细胞减少症（中性粒细胞减少症），贫血和血小板减少症，并易引起出血和感染，必要时需进行剂量调整，包括停药。应强调在治疗中密切接受血细胞计数检查的重要性。需通知患者更昔洛韦与测定血清肌酐水平有关。 应警告患者更昔洛韦在动物引起精子生成减少并可能对人类造成生殖力损害。 应警告可能妊娠的女性更昔洛韦可能造成胎儿损害，不建议妊娠使用。建议可能妊娠的女性在使用本品治疗时需采取有效的避孕措施。建议男性在本品治疗期间和治疗后至少90天应避孕。 应警告患者更昔洛韦在动物可以引起肿瘤。虽然没有对人类进行相关研究的资料，更昔洛韦应被认为是一种潜在的致癌物。 所在HIV阳性患者：这些患者可能正在接受齐多夫定(Zidovudine)治疗。需警告患者同时使用更昔洛韦和齐多夫定有一些患者不耐受，可能引起严重的粒细胞减少症（中性粒细胞减少症）。AIDS患者可能正在接受去羟肌苷(Didanosine)治疗。需警告患者同时使用更昔洛韦和去羟肌苷可能引起血清去羟肌苷浓度显著提高。 HIV阳性伴CMV视网膜炎患者：更昔洛韦不是CMV视网膜炎的治愈药物，免疫损伤的患者在治疗中和治疗后可能持续经历视网膜炎的发展过程。需建议患者在接受更昔洛韦治疗期间最少4至6周进行1次眼科随访检查。有些患者可能需要更频繁的随访。 器官移植受体：应警告器官移植受体，在对照临床试验中，接受本品的器官移植受体肾损害的发生率高，特别是合并使用肾毒性药物者，如环孢素和两性霉素B虽然此毒性反应的特异性机制尚未确定，且大多数病例为可逆反应，但在同一试验中接受本品的患者比接受安慰剂的患者肾损害的发生率高，提示本品起重要作用。 实验室检查 由于接受本品的患者出现中性粒细胞减少症，贫血和血小板减少症的频率高，推荐定期进行全血细胞计数和血小板计数检查。特别是以往使用更昔洛韦或其他核苷类拮抗剂出现白细胞减少或在治疗开始时中性粒细胞计数低于1000个/μL者，应每天进行血细胞计数检查。如中性粒细胞计数在500/μL以下或血小板计数在2500/μL以下时应当暂停用药。直至中性粒细胞增至750/μL以上时方可重新给药。 在评价更昔洛韦的临床试验中均可观察到血清肌酐水平增加。在肾功能不全患者需密切监测血清肌酐和肌酐清除率以进行必要的剂量调整。 更昔洛韦不能治愈巨细胞病毒感染，因此用于艾滋病患者合并巨细胞病毒感染时往往需长期维持用药，防止复发。