罗库溴铵注射液

盐酸伊立替康注射液

本品主要成份为罗库溴铵。

本品主要成份及其化学名称为：盐酸伊立替康，4S-4，11-二乙基-4-羟基-9[（4-哌啶基哌啶）羰基]-1H吡喃[3’,4’:6,7]吲哚嗪[1,2-b]喹啉-3,14(4H,12H)-二酮盐酸盐 化学结构式： 分子式：C33H39ClN4O6 分子量：623.15 辅料名称：山梨醇，乳酸和注射用水，溶液的PH值用氢氧化钠调到3.5。

华北制药股份有限公司

哈药集团生物工程有限公司

国药准字H20103495

国药准字H20153209

本品为全身麻醉辅助用药，用于常规诱导麻醉期间气管插管，以及维持术中骨骼肌的神经肌肉阻滞。

本品适用于晚期大肠癌患者的治疗：

1、本品可在8-25℃保存8周，一旦从冰箱中取出后，不推荐重新放入冰箱。 2、给药方法：本品需要通过静脉给予，可静脉注射或连续输注。 3、剂量：剂量和其他肌松药一样，罗库溴铵的给药剂量应个体化。在确定用药剂量时应适当考虑以下因素： （1）麻醉方法、手术时间、镇静方法和机械通气的时间，同时应用的其他药物的相互作用以及病人情况等。建议采用适当的肌松监测技术，以评定肌松深度和恢复状况。 （2）吸入麻醉药确可增强罗库溴铵的肌松作用，然而临床上这种药物的协同作用只有当吸入麻醉药在组织中浓度达到产生该作用所需浓度时才具有临床意义。因此，在吸入麻醉下长时间手术（超过1小时）时，罗库溴铵应减小维持剂量，延长给药间隔时间或减慢输注速率。（参考【药物相互作用】） （3）在成年病人中下列剂量推荐可作为通用的指南，用于气管插管和各种长短不同的手术肌松临床应用。 4、外科手术： （1）气管插管：常规麻醉中罗库溴铵的标准插管剂量为0.6mg/kg，60秒内在几乎所有病人中可提供满意的插管条件。 （2）维持剂量：罗库溴铵推荐的维持剂量为0.15mg/kg，在长时间吸入麻醉病人可适当减少至0.075-0.1mg/kg。最好在肌肉颤搐恢复至对照值的25%或对4个成串刺激具有2-3个反应时给予维持剂量。 （3）连续输注：若连续输注罗库溴铵，建议先静注负荷剂量0.6mg/kg，当肌松开始恢复时再行连续输注。适当调整输注速率，使肌肉颤搐高度维持在对照的10%左右或维持于对4个成串刺激保持1-2个反应。在成人静脉麻醉下，维持该水平肌松时的滴注速率范围为5-10μg/kg/min，吸入麻醉下5-6μg/kg/min。由于输注需要量因人及麻醉方法而异，输注给药时建议采用连续监测肌松。 （4）老年病人、肝脏和/或胆道疾病，和/或肾衰病人的剂量：老年病人、肝脏和/或胆道疾病，和/或肾衰病人在常规麻醉期间气管插管的标准剂量为0.6mg/kg。无论采取何种麻醉方法，推荐用于这些病人的维持剂量均为0.075-0.1mg/kg，滴注速率为5-6μg/kg/min。（请参看连续输注）。 （5）超重和肥胖病人的剂量：当体重超重和肥胖病人（指病人体重超过标准体重30%或更重者）应用罗库溴铵时，其剂量应考虑肌肉组织的成份并适当减少剂量。 （6）儿童剂量：罗库溴铵静脉给药，可静脉注射或连续输注。氟烷麻醉下儿童（1-14岁）和婴儿（1-12月）对罗库溴铵的敏感性与成人相似。婴儿和儿童的起效较成人快，临床作用时间儿童较成人短。尚无充分的资料足以推荐将该药用于新生儿（0-1月）。

推荐预防性给予患者止吐药。当患者出现胆碱能综合症时要考虑预防性或治疗性地给予阿托品治疗（参见注意事项）。 联合用药 剂量方案 盐酸伊立替康与5-FU（5-氟尿嘧啶）和LV（亚叶酸钙）联用 两周用药方案 盐酸伊立替康180mg/m2静脉滴注30~90分钟，第1天；LV400mg/m2应该在盐酸伊立替康输注后立即给予，滴注时间相同，之后再立即给予5-FU，第1天和第2天；5-FU400mg/m2静脉推注，然后600mg/m2持续静脉输注22小时，第1天和第2天。每2周重复。 盐酸伊立替康180mg/m2静脉滴注30~90分钟，第1天；LV400mg/m2应该在盐酸伊立替康输注后立即给予，滴注时间相同，第1天；5-FU400mg/m2静脉推注，第1天，然后1,200mg/m2/d×2天持续静脉输注（总量2,400mg/m2,输注46~48小时）。每2周重复。 剂量调整 每次治疗之前都要仔细地监测和评估患者出现的毒性反应，特别是在治疗的第一周期。盐酸伊立替康和5-FU的剂量应该根据患者个体对治疗的耐受情况而进行调整。表1为联合用药时推荐的剂量调整方案。所有的剂量调整都应该以先前出现的最严重的毒性反应为依据。患者只有在不使用止泻药的情况下至少24小时内不再腹泻（恢复到治疗前的肠功能状态）才能开始下一疗程的治疗。 当毒性作用恢复至NCI1级或更低，粒细胞计数恢复至≥1.5x109/L，血小板计数恢复至100x109/L以及治疗相关腹泻完全解决之后才能开始下一个新的治疗周期。治疗应被延迟1－2周以帮助相关的毒性反应的恢复。如果延迟2周后患者仍不能恢复，应该考虑停止化疗。如果未发生不可耐受的毒性反应，那么只要患者能继续有临床获益，则应继续以后的盐酸伊立替康/5-FU/LV方案治疗。 表1盐酸伊立替康/5-FU/LV联合治疗周期中和在下一疗程开始时盐酸伊立替康的推荐剂量调整方法 a基于NCICTC(version2.0)标准评估不良事件的严重性，参见http://ctep.info.nih.gov/CTC3/default.htm b相对于先前化疗周期中使用的起始剂量。 c对于粘膜炎/口腔炎只要减少5-FU剂量，不需减少盐酸伊立替康剂量。 单药治疗 剂量方案 本品应该静脉给药，滴注时间大于90分钟（参见输注液的准备），如表2所推荐的每周或每3周一次给药方案 a随后的剂量可被调高至150mg/m2或减低至50mg/m2，根据患者个体耐受情况以25例50mg/m2的水平递减。 b随后的剂量可被调整至200mg/m2，根据患者个体耐受情况以50mg/m2的水平递减。 c参见表4. 患者有以下任一情况者，可考虑盐酸伊立替康的起始剂量减少1个剂量等级：年龄大于65岁、曾接受盆腔/腹部放疗、体力状态2分或胆红素水平中度升高（17-34μmol/L)。 有肝功能损害的患者（单药治疗） 肝功能异常的患者，推荐以下起始剂量： a在胆红素>3.0xIULN的患者中，盐酸伊立替康每3周一次给药方案的安全性和药代动力学尚不明确。而且该方案不推荐在这类患者中使用。 有肾功能损害的患者（单药治疗） 目前没有对肾功能损害患者进行临床研究。因此要特别注意监测肾功能损害患者。不推荐透析患者使用本药物。 老年用药 在一些研究中每周输注盐酸伊立替康，其在≥65岁的患者体内的终末半衰期是6.0小时，而在﹤65岁的患者体内为5.5小时。在≥65岁的患者中SN-38的剂量－标准化AUC0-24比﹤65岁的患者高11％。没有关于老年患者每三周一次给药方案的药代动力学数据。基于这个给药方案的临床药物毒性经验，建议在≥65岁的患者中使用较低的初始剂量（参考用法用量）。 儿童用药 儿童使用本品的安全性或有效性尚不确定。 剂量调整 要密切监测患者的毒性反应，应该根据患者个体对治疗的耐受情况来调整盐酸伊立替康的剂量。基于表2和3的推荐剂量，可根据表4中所建议的调整方案对本品后续疗程的剂量进行调整。所有的剂量调整都应该基于先前出现的最严重毒性反应基础之上。 只有当毒性反应恢复到NCI1级或更低，粒细胞计数恢复至≥1.5x109/L，血小板计数恢复至100x109/L以及治疗相关腹泻完全解决之后才能开始新的一轮治疗。治疗应被延迟1－2周以帮助相关的毒性反应的恢复。如果延迟2周后患者仍不能恢复，应该考虑停止化疗。 如果未发生不可耐受的毒性反应，那么只要患者能继续有临床获益，则应继续以后的盐酸伊立替康/5-FU/LV方案治疗。 a基于NCICTC(version2.0)标准评估不良事件的严重性，参见http://ctep.info.nih.gov/CTC3/default.htm 制备和用药注意事项 如同其它有潜在毒性的抗肿瘤药物，在制备本品输注液时要小心操作。推荐使用手套。如果盐酸伊立替康溶液接触到皮肤，应立即用肥皂和清水彻底冲洗皮肤。如果本品接触到粘膜，则用清水彻底冲洗。 制备输注液 与其他注射用药一样，本品溶液的配制必须严格遵循无菌原则。 盐酸伊立替康注射液只能一次性使用，任何未使用的部分必须丢弃。 盐酸伊立替康注射液在输注之前必须用5％葡萄糖注射液或0.9％氯化钠注射液稀释至终浓度为0.12至2.8mg/ml的输注液。其它药物不能加入输注液中。在输注之前检查输注液中是否有可见的颗粒物质和变色。 在5°C或30°C/相对湿度和避光条件下，盐酸伊立替康注射液稀释于输注液（0.9％氯化钠溶液和5％葡萄糖溶液）并贮藏在低密度聚乙烯或聚氯乙烯容器中，其化学和物理稳定性可保持28天。如在光照条件下其化学和物理稳定性可保持3天。 然而为了减少微生物感染的风险，推荐在使用之前才准备输注液，而且输注液准备好后应尽快使用。如果未立即使用，输注液在2－8°C条件下贮藏时间不应超过24小时，或在室温条件下（25°C）贮藏时间不超过6小时。 不要冰冻盐酸伊立替康或其溶液混合物，因为这可能导致药物沉淀形成。

对罗库溴铵或溴离子或本品中任何辅料成份有过敏反应者。

慢性肠炎和/或肠梗阻； 胆红素超过正常值上限3倍； 严重骨髓抑制； WHO体力状态评分＞2。 本品禁用于对该药物或辅料过敏的患者。在临床研究中未发现盐酸伊立替康具有抗原性，但是在豚鼠和兔子的被动皮内过敏反应实验中以及豚鼠的主动性全身过敏反应实验中都发现盐酸伊立替康有抗原性。在这些实验中，所有的动物都产生了针对盐酸伊立替康的抗体，部分豚鼠因为对盐酸伊立替康过敏而死亡。 本品禁用于准备怀孕的妇女（参考药理毒理，致癌性、致突变性和生育能力损害）。 本品禁用于怀孕和哺乳期的妇女（参考孕妇及哺乳期妇女用药）。

本品为全身麻醉辅助用药，用于常规诱导麻醉期间气管插管，以及维持术中骨骼肌的神经肌肉阻滞。

本品适用于晚期大肠癌患者的治疗：

1、最常发生的不良反应（ADRs）包括注射部位疼痛/反应、生命体征的改变和神经肌肉阻滞作用的延长。上市后监测期间最常报告的严重不良反应是速发过敏和类速发过敏反应以及相关的症状。 2、不常见、罕见不良反应（1/10000）： （1）心脏异常：心动过速。 （2）血管异常：低血压。 （3）全身异常和给药部位不适：药物无效、药物疗效/治疗作用降低、药物疗效/治疗作用升高、注射部位疼痛、注射部位反应。 （4）损伤、中毒和手术并发症：神经肌肉阻滞时间延长、麻醉复苏延迟。 3、非常罕见不良反应（<1/10000）： （1）免疫系统异常：超敏反应、速发过敏反应、类速发过敏反应、速发过敏性休克、类速发过敏性休克。 （2）神经系统异常：松弛性瘫痪。 （3）血管异常：循环衰竭和休克、潮红。 （4）呼吸、胸廓和纵膈异常：支气管痉挛。 （5）皮肤和皮下组织异常：血管神经性水肿、荨麻疹、皮疹、红斑疹。 （6）肌肉骨骼和结缔组织异常：肌无力、类固醇肌病。 （7）全身异常和给药部位不适：面部水肿、恶性高热。 （8）损伤、中毒和手术并发症：麻醉中的气道并发症。 4、速发过敏反应（速发/类速发过敏反应）： （1）尽管非常罕见，但已有使用包括本品在内的神经肌肉阻滞药物后发生严重速发过敏反应的病例报道。速发过敏类速发过敏反应包括：如支气管痉挛、心血管变化（如低血压和心动过速、循环衰竭-休克）、和皮肤改变（如血管性水肿、荨麻疹）。这些反应在某些病例中甚至是致死性的。鉴于这些反应可能的严重性，临床医生应当始终采取必要的预防措施。 （2）众所周知，神经肌肉阻滞药物能诱发局部和全身的组胺释放。因此当使用该类药物时，应时时注意到可能在注射部位发生瘙痒和红斑和/或发生全身类组胺（类速发过敏）反应（参见上面速发过敏反应）。临床研究发现快速静注本品0.3-0.9mg/kg后，平均血浆组胺水平可见轻微增高。 5、神经肌肉阻滞作用延长：非去极化神经肌肉阻滞类药物最常见的不良反应是药物的药理作用延长，超过了临床所需的作用时间。这种情况会有不同的临床表现，从骨骼肌无力到因长时间骨骼肌的深度麻痹而导致的呼吸功能不全或呼吸暂停。 6、肌病：已有在ICU中联合使用各种神经肌肉阻滞药物与皮质类固醇后发生肌病的报告。 7、局部注射部位反应：已有报告在快速顺序诱导麻醉期间出现注射部位疼痛，尤其是在患者还没有完全失去知觉，特别是使用异丙酚进行诱导时。临床研究中，用异丙酚进行快速顺序诱导麻醉时，16%的患者观察到注射部位疼痛，用芬太尼与硫喷妥钠进行快速顺序诱导麻醉时，不足0.5%患者观察到注射部位疼痛。

联合治疗 在两项III期研究中，共有995名转移性结直肠癌患者接受盐酸伊立替康/5-FU/LV、单用5-FU/LV、或盐酸伊立替康单药治疗（参见表8，临床研究）。在这些研究中，370例患者接受了盐酸伊立替康/5-FU/LV联合治疗，362例接受了单用5-FU/LV治疗，223例接受了盐酸伊立替康单药治疗。 59名患者（6.1％）在最后一次治疗后30天内死亡：其中27例（7.3％）患者接受盐酸伊立替康/5-FU/LV联合治疗，19例(5.3％)接受单用5-FU/LV治疗，13例(5.8％)接受盐酸伊立替康单药治疗。盐酸伊立替康/5-FU/LV联合治疗的患者中有3例(0.7％)死亡（3例死于中性粒细胞减少性发热/脓毒血症），接受5-FU/LV治疗的患者中3例(0.7％)死亡（1例死于中性粒细胞减少性发热/脓毒血症，1例死于血小板减少时发生中枢神经系统出血，1例死因不明），接受盐酸伊立替康单药治疗的患者中有2例(0.9％)死亡（2例死于中性粒细胞减少性发热）与治疗有潜在的关联。18例(4.9％)接受盐酸伊立替康/5-FU/LV联合治疗的患者，18例(5.0％)接受5-FU/LV治疗的患者和15例(6.7％)接受盐酸伊立替康单药治疗的患者在治疗后60天内死亡。26例(7.0％)接受盐酸伊立替康/5-FU/LV联合治疗的患者，15例(4.1％)接受单用5-FU/LV治疗的患者和26例(11.7％)接受盐酸伊立替康单药治疗的患者因不良事件而停药。 患者接受盐酸伊立替康治疗后临床最显著的不良事件是腹泻、恶心、呕吐、中性粒细胞减少和脱发（头发完全脱落＝2级）。接受5-FU/LV治疗的患者，临床最显著的不良事件是腹泻、中性粒细胞减少、中性粒细胞减少性发热和粘膜炎。在临床研究1中，4级中性粒细胞减少、中性粒细胞减少性发热（定义为≥2级发热和4级中性粒细胞减少）、粘膜炎的发生率在盐酸伊立替康/5-FU/LV组要低于5-FU/LV组。 单药治疗 本品单药治疗的一些不良反应的资料来源于以下几个临床研究，共有304例转移性结直肠癌患者入组的研究每周一次给药方案的II期研究，有316例患者参与的研究每三周一次给药方案的研究以及共有1100名不同种类肿瘤患者参加的在日本进行的临床研究。 三个研究中观察到的毒性反应的类型相似。有4.3％的接受每周给药方案的患者和8％的接受每三周一次给药方案的患者因为不良事件而中止盐酸伊立替康治疗。304例接受每周给药方案患者中有17例在接受本品后30天内死亡，其中5例(1.6％)可能与药物有关。11例接受盐酸伊立替康每三周一次给药方案的患者在治疗后30内死亡，其中3例(1％)可能与盐酸伊立替康有关。与治疗相关死亡的主要原因是中性粒细胞减少性感染、4级腹泻和乏力。 单药二线治疗研究中报道最常见的不良事件如表6所列。表格后为不良事件的附加信息，按身体系统分类来编排。 胃肠道：腹泻和恶心、呕吐是接受盐酸伊立替康治疗后常见的不良事件，且可能是严重的。接受单药125mg/m2每周给药方案的患者中，发生任何级别的迟发性腹泻，其中位持续时间是3天，其中3或4级迟发性腹泻的中位持续时间是7天。≥65岁的患者发生3和4级腹泻的频率明显增高(39.8％比23.4％,p=0.0025)。详细处理原则见[注意事项]。 腹部疼痛和痉挛与早发性腹泻有关（在用药后的24小时内发生）。在研究中发现，阿托品有助于缓解这些症状。发现结肠溃疡，有时伴胃肠道出血、梗阻和感染与使用盐酸伊立替康有关。 血液系统：本品通常会引起中性粒细胞减少、白细胞减少（包括淋巴细胞减少）和贫血。严重的血小板减少很少见。在评估单药每周给药方案的研究中，有一例由不伴发热的中性粒细胞减少性脓毒血症所导致的死亡事件被认为可能与药物有关(0.3％,1/304)。9.9％的患者接受了输血治疗。在评估单药每周给药方案研究中，先前接受盆腔/腹部放疗的患者3或4级中性粒细胞减少的发生率显著增高(48.1％比24.1％,p=0.0356)。在同样的研究中，基线时总血清胆红素浓度为17μmol/L或更高的患者，其在化疗第一周期发生3或4级中性粒细胞减少的可能性显著高于血清胆红素浓度低于17μmol/L的患者(50％比17.7％,p<0.001)。 胆碱能综合症：患者可能出现鼻炎、流涎增多、瞳孔缩小、流泪、出汗、潮红和可引起腹部痉挛或早发性腹泻的肠蠕动亢进等胆碱能综合症。这些症状在静脉滴注药物的同时或结束后短时间内发生。它们被认为与盐酸伊立替康母体化合物的抗胆碱酯酶活性有关，在高剂量的时候更容易发生。出现这些症状的时间与胃肠外盐酸伊立替康给药血浆峰浓度出现的时间一致。 代谢和营养：临床研究中14.8％的患者出现由于腹泻、恶心和呕吐而引起的脱水。 肝脏：在评估单药每周方案的临床研究中发现少于10％的患者出现NCI3或4级肝酶异常。这些事件典型地发生于已有肝转移的患者。应用每三周一次给药方案，在一项研究中有8.5％患者发生肝脏事件，例如腹水和NCI3/4级的黄疸，而在另一项研究中有8.7％的患者发生。 肾脏：血清肌酐或血尿素氮增加通常是由于并发感染或恶心、呕吐、腹泻引起的脱水所致。有发生急性肾功能衰竭的病例报道。很罕见的由于肿瘤溶解综合症而导致肾功能损害的病例也有报道。 皮肤病：有报道在盐酸伊立替康治疗中出现脱发。也有报道会发生皮疹，但不会引起治疗的中断。 呼吸系统：严重的肺部不良事件很少见。在评估单药每周给药方案的临床研究中，超过半数有呼吸困难症状的患者有肺部转移；累及肺部的恶性疾病或其它先前存在的肺部疾病可能与引起呼吸困难有关，但是它们的影响程度尚不明确。对于每三周一次给药方案，呼吸系统不良事件，如呼吸困难和NCI3/4级的咳嗽，在一项临床研究中有10.1％的患者发生，而另一项研究中有4.7％的患者发生。 在日本早期的研究中发现小部分患者出现了有潜在致命可能的肺部综合症，包括呼吸困难、发热和胸部X片显示网状结节影。盐酸伊立替康对这些事件的影响难以评估，因为这些患者本身患有肺部肿瘤，一些患者先前就患有非恶性的肺部疾病。由于这些发现，在美国进行的临床研究中很少入组患有肺功能障碍、显著腹水或胸腔积液的患者。 神经系统：在单药每周给药方案的临床研究中，患者失眠和头晕的发生率分别为19.4％和14.8％，但通常不认为它们与盐酸伊立替康有直接的关系。头晕有时是脱水患者发生直立性低血压所致。 心血管系统：在输注盐酸伊立替康的过程中可能发生血管舒张（潮红）。盐酸伊立替康有抗胆碱酯酶的活性。有可能出现与用药相关的心血管不反应，包括猝死、一过性黑蒙和心动过缓。在输注本品的时候要监测患者是否出现胆碱能效应，并且准备好阿托品以及时给予对症治疗。在对304例患者进行的单药每周方案的II期临床研究中未报道有猝死发生。在这些研究中，2例患者(0.7％)出现了晕厥，一例患者(0.3％)出现了心动过缓。 在接受本品治疗的患者中罕有血栓事件的报道，包括心绞痛、动脉血栓形成、脑梗死、脑血管意外、深部血栓静脉炎、下肢血栓、心脏停搏、心肌梗塞、心肌缺血、外周血管病症、肺栓塞、猝死、血栓性静脉炎、血栓形成和血管病症。这些事件发生的原因尚不明确。 其它：在临床研究中有1-10％的患者发生了其它NCI3/4级药物相关不良事件，包括粘膜炎、胆红素血症和低容量血症。少于1％的患者发生NCI3或4级直肠疾病、胃肠道念珠菌感染、低血钾、低血镁、GGTP增高、不适、脓毒血症和步态异常。 上市后监测 胃肠道异常：肠梗阻、巨结肠或胃肠道出血的病例报道很少，结肠炎包括盲肠炎（回盲部综合症）、局部缺血和溃疡性结肠炎的病例报道也很罕见。有些病例，发生结肠炎伴溃疡、出血、梗阻或感染。先前没有结肠炎的患者发生的梗阻也有报道。肠穿孔的报道很罕见。 有症状的胰腺炎或无症状的胰酶升高的报道很罕见。 低容量血症：肾功能损害和急性肾功能衰竭的报道罕见，一般发生在因为严重的胃肠道毒性反应而导致感染和/或血容量不足的患者。很少发生腹泻和/或呕吐或脓毒血症引起脱水的患者出现肾功能不全、低血压或循环衰竭。 免疫功能异常：过敏反应包括严重的过敏性或类过敏性反应也被报道过。 实验室检查：主要与腹泻和呕吐相关的低钠血症的报道罕见。无肝转移患者血清转氨酶（如AST和ALT）水平的增高；淀粉酶暂时性升高和脂肪酶偶然的暂时性升高也罕有报道。 肌肉骨骼和结缔组织异常：有早期反应的报道如肌肉挛缩或痛性痉挛和感觉异常。 呼吸系统、胸廓和纵隔异常：在盐酸伊立替康治疗期间间质性肺部疾病表现如肺部浸润少见。早期反应如呼吸困难有被报道（参见注意事项）。呃逆也曾有报道。 心脏异常：接受盐酸伊立替康的患者中曾观察到心肌缺血事件，主要发生在有潜在心脏疾病、具有其它心脏疾病危险因素或曾接受细胞毒药物化疗的患者。 神经系统异常：有报道经伊立替康治疗的患者会出现言语障碍，通常为一过性。在某些患者，其原因为在伊立替康注射中或注射后出现的胆碱能综合症所引起。

1、需要适当的麻醉：本品已知对意识、痛阈值或大脑功能活动无影响。因此，给予本品的同时必须适当给予麻醉或镇静药物。 2、合理给药和监测：谨慎调整本品剂量，建议给予神经肌肉阻滞药物的临床医生使用外周神经刺激仪等，且如果给予追加剂量，进行监测以减少药物过量引起的并发症。 3、呼吸肌麻痹：由于罗库溴铵可引起呼吸肌麻痹，使用此药的病人必须采用人工呼吸支持，直至病人的自主呼吸充分恢复。同使用所有肌松药的作用一样，预计插管的可能困难十分重要，特别是将此肌松药用于快速诱导麻醉时。 4、残余箭毒化：与其他神经肌肉阻滞药物一样，已报告本品存在残余箭毒化作用。为了防止残余箭毒化作用造成并发症，建议确保患者的神经肌肉阻滞功能充分恢复后再行拔管。老年患者（65岁或以上）发生残余神经肌肉阻滞的风险可能增加。此外还应考虑到可能导致术后拔管后发生残余箭毒化的其他因素（例如，药物相互作用或患者病情）。如果没有按照标准临床操作实施麻醉，应考虑使用舒更葡糖钠注射液或者其他神经肌肉阻滞拮抗剂，尤其是在更容易发生残余箭毒化作用的病例中。 5、速发过敏反应：使用肌松药可能出现过敏反应，应该做好防治此类反应的准备。由于有肌松药的交叉过敏反应的报道，应做好发生该反应的治疗准备，特别是既往对肌松药有过敏反应的病例要给予特别注意。罗库溴铵剂量超过每公斤体重0.9mg时，可增加心率。该作用可能抵消其他麻醉药或迷走刺激所致的心动过缓。 6、在重症监护病房中的长期使用： （1）尚未研究本品在重症监护病房（ICU）中的长期使用情况。如同其他非去极化神经肌肉阻滞药物，在重症监护病房长期给药期间，本品可能形成明显的耐药性。虽然不清楚这种耐药的形成机制，但受体上调可能是一种促进因素。强烈建议，在给药和恢复期间，利用神经刺激仪，连续监测神经肌肉传递。如果对神经刺激无明确反应（四个成串刺激一次颤搐），不应给予追加剂量的本品或任何其他神经肌肉阻滞药物。在重症监护病房，尝试断开长期接受神经肌肉阻滞药物患者的通气设备初期，可能发现长时间的肌肉麻痹和骨骼肌无力。 （2）据报道，在ICU中单独或与糖皮质激素联合长期使用其他非去极化神经肌肉阻滞药物时，患者出现肌病。因此，对于接受神经肌肉阻滞药物和糖皮质激素的患者，应尽可能限制神经肌肉阻滞药物的使用时间，且仅根据处方医师的意见，在药物的特定利益大于风险时使用。 7、对驾驶和操作机械能力的影响：由于本品是作为全麻的辅助用药，因此对于能走动的患者来说，全麻后应采取常规的预防性措施。 8、下列情况可能影响罗库溴铵的药代动力学和药效动力学： （1）肝脏和/或胆道疾病以及肾功能衰竭：由于罗库溴铵自尿和胆汁排泄，因此对临床明显肝脏和/或胆道疾病和/或肾衰的病人应用罗库溴铵应慎重。该类病人采用罗库溴铵0.6mg/kg的剂量时，药物作用时效可延长。 （2）循环时间延长：有循环时间延长的情况，如心血管疾病、老年人及浮肿，可致分布容积增大，使起效时间减慢。 （3）神经肌肉疾病：与其他肌松药一样，在患有神经肌肉疾病或脊髓灰质炎后的病人，由于其对肌松药的反应明显改变，而且其改变程度和方向变化很大，应用罗库溴铵时应特别慎重。患有重症肌无力或肌无力综合征（Eaton-Lambert）病人中，应用小剂量罗库溴铵便可能产生很强的作用，应用时应根据反应调整剂量。 （4）低温：低温条件下手术时，罗库溴铵的肌松作用增强，时效延长。 （5）肥胖：与其他肌松药一样，当按实际体重计算用药剂量时，罗库溴铵在肥胖病人的作用时效延长，自主呼吸恢复延迟。 （6）烧伤：烧伤患者可出现对非去极化肌松剂作用的耐药现象。建议依据病人的反应进行剂量调整。 9、增强罗库溴铵作用的情况包括：低血钾（如严重呕吐、腹泻及糖尿病治疗后），高镁血症、低钙血症（大量输血后）、低蛋白血症、脱水、酸中毒、高碳酸血症及恶病质等。因此，应尽可能纠正严重电解质紊乱、血pH值改变或脱水等。 10、耐药：非去极化药物的耐药与骨骼肌乙酰胆碱受体上调一致，与废用性萎缩、去神经支配和直接肌肉损伤有关。有时在闹性麻痹患者中对非去极化药物的耐药也可能与受体上调有关。当对这些患者给予本品时，神经肌肉阻阻滞的持续时间可能会缩短，由于对非去极化神经肌肉阻滞产生了耐药，给药次数可能会更高。 11、孕妇及哺乳期妇女用药： （1）妊娠：尚无足够资料来评估人类妊娠期间使用本品对胎儿的潜在危害，至今也无足够的动物试验研究资料来来提示此类副作用的证据。对妊娠妇女，罗库溴铵的适用应由经主治医师权衡利弊后才可决定。 （2）由于镁盐可增强神经肌肉阻滞，因此，对接受镁盐治疗妊毒症的病人进行残余肌松的拮抗可能是作用不满意或受到抑制，所以这些病人的罗库溴铵用量应减少，并依据颤抽反应进行剂量滴定。 （3）在哺乳期的大白鼠乳汁中发现罗库溴铵的浓度不明显，尚无人类哺乳期间使用罗库溴铵的资料，故只有经主治医师认为利大于弊时，才可在哺乳妇女中应用罗库溴铵。 12、儿童用药：详见【用法用量】，或遵医嘱。 13、老年用药：见【用法用量】，或遵医嘱。 14、药物过量：神经肌肉阻滞药物过呈可能会导致神经肌肉阻滞超过手术和麻醉所需的时间。主要治疗方法是继续维持气道通畅、控制通气并充分镇静，直到确保恢复正常的神经肌肉功能。在这种情况下，有两种逆转神经肌肉阻滞的选择： （1）在成年人中，舒更葡糖钠注射液可以用于深度阻滞的逆转，推荐使用剂呈取决于需拮抗的神经肌肉阻滞的水平。深度阻滞发生时的推荐剂茧为4mg/kg。给予舒更葡糖钠注射液后，应密切监测患者至确保神经肌肉功能的持续恢复。 （2）—旦观察到神经肌肉功能恢复的迹象，给予胆碱酯酶抑制剂与适当的抗胆碱药或舒更葡糖钠注射液将有助于进一步恢复。若乙酰胆破酯酶抑制剂未能逆转本品的残余神经肌肉阻滞作用，则须继续给予呼吸支持直至患者自主呼吸恢复。重复给予乙酰胆碱酯酶抑制剂可能有危险。神经肌肉阻滞的逆转：在证实神经肌肉功能部分自然恢复后，方可给予胆碱酯酶抑制剂。建议使用神经刺激仪记录恢复情况。动物研究显示给予累积750倍ED90量（135mg/kg罗库溴铵）以下时，未见有严重心血管功能抑制甚或导致心脏衰竭的报道。

应用：本品须在有使用细胞毒化疗药物经验的肿瘤专科医师的监督指导下使用。只有在能方便地获得充足的诊断和治疗设备的情况下，才可能给予并发症恰当的处理。 药物外渗：本品是通过静脉滴注给药的。需要注意防止外渗，静滴部位要注意观察是否有炎症发生。一旦发生外渗，用无菌水冲洗并推荐给予冰敷。 MayoClinic方案：除非是设计完善的临床研究，本品不能与“MayoClinic”方案中的5-FU/LV给药方法（连续给药4－5天，每4周一次，参见表9）联用是因为报告显示毒性有所增加，包括中毒性死亡。应根据“用法用量”部分的推荐使用盐酸伊立替康。 免疫抑制剂效应/感染易感性增加：由于使用化疗药物包括盐酸伊立替康而导致免疫功能低下的患者接种活疫苗或减毒活疫苗，可能导致严重或致命的感染。使用盐酸伊立替康的患者应当避免接种活疫苗。可以接种死疫苗或灭活疫苗，但是可能会减弱疫苗的疗效。 心血管系统：使用本品的患者血栓事件罕有发生。具体发生的原因仍然不明（参见心血管系统不良反应）。 腹泻和处理方法 本品可以引起早发性和迟发性腹泻，它们由不同的机制产生。两种腹泻都可能是严重的。 早发性腹泻（在静滴盐酸伊立替康时或结束后的短时间内发生）是因为胆碱能作用所致。它通常是暂时性的，很少为严重性的。它有可能同时伴有鼻炎、流涎增多、瞳孔缩小、流泪、出汗、潮红、心动过缓和可引起腹部绞痛的肠蠕动亢进症状。对使用盐酸伊立替康时或结束后短时间内出现胆碱能综合症的患者静脉内或皮下注射0.25至1mg（总剂量≤1mg/d）的阿托品（除非有使用禁忌症）。在下次使用本品时，应预防性使用硫酸阿托品。年龄≥65岁的患者中，发生早发性腹泻的可能性较大，应该多加监测。 迟发性腹泻（通常在使用本品24小时后发生，出现第一次稀便的中位时间为滴注后第5天）持续时间可能较长，可能导致脱水、电解质紊乱或感染，甚至为致命性的。一旦发生迟发性腹泻需要及时给予易蒙停治疗。应指导患者备有易蒙停，一旦出现粪便不成形或解稀便或排便频率比以往增多时就要开始易蒙停治疗。临床研究中的易蒙停给药方案为，首剂4mg，然后每2小时给予2mg直至患者腹泻停止后12小时。在晚上，患者可以每4小时服用易蒙停4mg。不推荐连续使用以上剂量易蒙停48小时以上，因为有出现麻痹性肠梗阻的风险，也不推荐使用时间少于12小时。不推荐易蒙停预防性给药。 腹泻患者须密切监护，如果出现脱水要补充水和电解质，如果出现肠梗阻、发热或严重的中性粒细胞减少需给予抗生素治疗。首次治疗以后，应推迟后续的化疗，直到患者在不使用止泻药的情况下至少24小时不再腹泻（恢复到治疗前的肠功能状态）。如果出现NCI2、3或4级腹泻，需要降低本周期中后续的盐酸伊立替康给药剂量（参见用法用量）。 在下列情况中，除了抗生素治疗以外，尚推荐住院治疗腹泻：伴发热的腹泻、严重腹泻（需要静脉补液）、伴有与迟发性腹泻相关的呕吐以及在接受首剂高剂量易蒙停治疗后腹泻持续时间超过48小时；另外个别情况下，治疗不良反应时患者有不遵医嘱的可能（一旦出现迟发性腹泻需要立即并长时间接受止泻治疗并大量补液）。 血液系统疾病 盐酸伊立替康通常会引起中性粒细胞下降、白细胞减少和贫血。上述症状都可能很严重，因此盐酸伊立替康不能用于有严重骨髓抑制的患者（参见血液系统不良反应）。严重的血小板减少并不常见。 中性粒细胞减少 有报道患者使用盐酸伊立替康后死于由严重的中性粒细胞减少而导致的脓毒血症。出现中性粒细胞减少的并发症时应及时给予抗生素治疗。如果出现中性粒细胞减少性发热或中性粒细胞绝对计数低于1.5x109/L时，应暂停盐酸伊立替康化疗。新疗程的化疗应该在粒细胞计数恢复到>1.5x109/L后再开始。在患者恢复之后，后续的盐酸伊立替康治疗剂量应该根据患者中性粒细胞减少的情况而降低（参见用法用量）。并不需要常规给予集落刺激因子（CSF）治疗，但是医师可以考虑给予中性白细胞减少患者使用CSF。 超敏反应 曾观察到超敏反应，包括严重过敏反应和过敏样反应。 结肠炎/肠梗阻 曾有结肠炎病例的报道。在一些病例中，结肠炎同时并发溃疡、出血、肠梗阻和感染。也曾报道先前无结肠炎的肠梗阻病例。发生肠梗阻的患者应该及时接受抗生素治疗。 慢性炎性肠病和/或肠梗阻 在肠梗阻症状消除前，患者不能接受盐酸伊立替康治疗。 具有UGT1A1酶活性减低的患者 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT1A1)由UGT1A1基因编码，介导了活性代谢产物SN-38的结合反应（参见药代动力学：代谢和排泄)。UGT1A1基因的高度多态性，造成不同个体间代谢活性的差异。其中一种多态性发生在UGT1A1的启动子区，即UGT1A1*28等位基因变异型。这种变异型和先天性UGT1A1表达缺乏的疾病（如Crigler-Najjar综合征和Gilbert综合征）与UGT1A1酶活性的降低及SN-38全身暴露量的增加有关。与具有1或2条野生型等位基因的患者相比，具有UGT1A1*28等位基因纯合子（又被称为UGT1A17/7基因型）的患者观察到较高的血浆SN-38浓度。 Crigler-Najjar综合征（I型及II型）或具有UGT1A1*28纯合子的患者（Gilbert综合征）在使用中、高剂量的伊立替康（>150mg/m2）后，发生3～4级血液毒性的风险增大。但是UGT1A1基因型和伊立替康相关腹泻之间的关系还没有完全明确。 UGT1A1*28纯合子的患者，初始给药时，应给予常规剂量的伊立替康，并监测血液毒性。既往治疗时发生过血液毒性的患者应该考虑降低伊立替康的初始剂量。但在此类患者中，初始剂量具体降低多少并未明确，后续剂量的调整应当基于患者对治疗的耐受情况。 在下述情况时慎用 有特殊风险的患者：体力状态差的、年老的和曾接受过盆腔/腹部放疗的患者接受本品治疗的时候，医师要特别注意监测（参见不良反应）。体力状态差的患者发生盐酸伊立替康相关不良事件的风险会增加。临床研究中比较接受盐酸伊立替康/5-FU/LV或5-FU/LV的患者，发现住院率、中性粒细胞减少性发热、血栓栓塞、第一疗程化疗中断率和早期死亡的发生率在体力状态评分为2分的患者高于0或1分的患者。体力状态评分为3或4分的患者不能接受本品治疗。 肾功能损害：目前没有对肾功能不全患者进行临床研究（参见药理学、药代动力学和特殊人群药代动力学）。因此要特别注意监测肾功能不全患者。不推荐透析患者使用本药物。 放疗：曾接受盆腔/腹部放疗的患者在接受盐酸伊立替康治疗后，发生严重骨髓抑制的风险增加。关于放疗与本品同时进行的方案没有充分的研究，不推荐这种治疗方案。 肝功能不全：高胆红素血症的患者，盐酸伊立替康的清除率下降，所以其血液毒性的风险增加（参见药理学、药代动力学和特殊人群药代动力学）。血清总胆红素大于正常值上限3倍的患者，盐酸伊立替康作为单药每3周一次给药方案尚未确定。在单药每周给药方案的临床研究中，血清总胆红素中度增高（17-34μmol/L)的患者在治疗第一周期中发生3或4级中性粒细胞减少的可能性高于血清总胆红素小于17μmol/L的患者(50％比18％；p<0.001)（参见药理学、药代动力学和特殊人群药代动力学和剂量与用法）。胆红素糖脂化过程异常的患者，如有Gilbert综合症的患者，在接受本品治疗后发生骨髓抑制的风险较高。 胆碱能效应：盐酸伊立替康具有胆碱能效应，有哮喘或心血管疾病的患者在使用时要谨慎。有机械性肠梗阻或尿路梗阻的患者使用时也要谨慎。 呼吸系统：表现为肺内浸润的间质性肺部疾病在盐酸伊立替康治疗中很少见。间质性肺部疾病可能是致命的。先前存在的肺部疾病、使用有肺毒性的药物、放疗和使用集落刺激因子都可能是发生间质性肺部疾病的风险因子。有以上风险因子的患者在使用盐酸伊立替康之前和治疗期间都要密切观察呼吸系统症状。 给药前 监测：推荐在每次使用本品前要密切监测白细胞计数及分类，血红蛋白和血小板计数。在每次用药前、每月或有临床指征时监测肝功能。 恶心和呕吐：盐酸伊立替康可以引起呕吐。推荐患者用药前先给予止吐剂。在每周给药方案的临床研究中，大部分患者接受地塞米松10mg联合另一种止吐剂如5-HT3阻滞剂（例如恩丹司琼或格拉司琼）的治疗。应该在化疗的当天，输注本品前至少30分钟给予止吐药。根据随后的需要，医师也可以考虑给予患者止吐药（例如丙氯拉嗪）。如果患者呕吐伴有迟发性腹泻则需要尽快住院治疗。 患者须知：应该告知患者使用本品后的毒副作用，尤其是胃肠道并发症例如腹泻、恶心、呕吐、腹部痉挛和感染。 告知患者一旦在使用本品后出现下述任一情况，必须向医师咨询：第一次腹泻；24小时内无法控制腹泻；呕吐；发热或有感染的征象；脱水症状如身体衰弱、轻度的头晕或头昏；血便或黑便；因为恶心或呕吐而不能摄入液体。告知患者有脱发的可能。禁止使用泻药（参见药物相互作用），如需使用任何泻药应联系自己的医师。 其它 因为本品含有山梨糖醇，所以不适用于患有遗传性果糖不能耐受的患者。 实验室检查的影响 目前尚不知盐酸伊立替康和实验室检查之间有相互作用。 对驾驶和机械操作的影响 盐酸伊立替康对于驾驶和机械操作的影响尚未被评估。 然而，应该告知患者在使用盐酸伊立替康后24小时内有可能出现头晕或视觉障碍，并建议如果出现这些症状不要进行驾驶或机械操作活动。