罗库溴铵注射液

达肝素钠注射液

本品主要成份为罗库溴铵。

达肝素钠，本品属于低分子肝素钠。

华北制药股份有限公司

河北常山生化药业股份有限公司

国药准字H20103495

国药准字H20143110

本品为全身麻醉辅助用药，用于常规诱导麻醉期间气管插管，以及维持术中骨骼肌的神经肌肉阻滞。

治疗急性深静脉血栓。 预防急性肾功能衰竭或慢性肾功能不全者进行血液透析和血液过滤期间体外循环系统中的凝血。 治疗不稳定型冠状动脉疾病，如 ：不稳定型心绞痛和非Q -波型心肌梗死。 预防与手术有关的血栓形成。

1、本品可在8-25℃保存8周，一旦从冰箱中取出后，不推荐重新放入冰箱。 2、给药方法：本品需要通过静脉给予，可静脉注射或连续输注。 3、剂量：剂量和其他肌松药一样，罗库溴铵的给药剂量应个体化。在确定用药剂量时应适当考虑以下因素： （1）麻醉方法、手术时间、镇静方法和机械通气的时间，同时应用的其他药物的相互作用以及病人情况等。建议采用适当的肌松监测技术，以评定肌松深度和恢复状况。 （2）吸入麻醉药确可增强罗库溴铵的肌松作用，然而临床上这种药物的协同作用只有当吸入麻醉药在组织中浓度达到产生该作用所需浓度时才具有临床意义。因此，在吸入麻醉下长时间手术（超过1小时）时，罗库溴铵应减小维持剂量，延长给药间隔时间或减慢输注速率。（参考【药物相互作用】） （3）在成年病人中下列剂量推荐可作为通用的指南，用于气管插管和各种长短不同的手术肌松临床应用。 4、外科手术： （1）气管插管：常规麻醉中罗库溴铵的标准插管剂量为0.6mg/kg，60秒内在几乎所有病人中可提供满意的插管条件。 （2）维持剂量：罗库溴铵推荐的维持剂量为0.15mg/kg，在长时间吸入麻醉病人可适当减少至0.075-0.1mg/kg。最好在肌肉颤搐恢复至对照值的25%或对4个成串刺激具有2-3个反应时给予维持剂量。 （3）连续输注：若连续输注罗库溴铵，建议先静注负荷剂量0.6mg/kg，当肌松开始恢复时再行连续输注。适当调整输注速率，使肌肉颤搐高度维持在对照的10%左右或维持于对4个成串刺激保持1-2个反应。在成人静脉麻醉下，维持该水平肌松时的滴注速率范围为5-10μg/kg/min，吸入麻醉下5-6μg/kg/min。由于输注需要量因人及麻醉方法而异，输注给药时建议采用连续监测肌松。 （4）老年病人、肝脏和/或胆道疾病，和/或肾衰病人的剂量：老年病人、肝脏和/或胆道疾病，和/或肾衰病人在常规麻醉期间气管插管的标准剂量为0.6mg/kg。无论采取何种麻醉方法，推荐用于这些病人的维持剂量均为0.075-0.1mg/kg，滴注速率为5-6μg/kg/min。（请参看连续输注）。 （5）超重和肥胖病人的剂量：当体重超重和肥胖病人（指病人体重超过标准体重30%或更重者）应用罗库溴铵时，其剂量应考虑肌肉组织的成份并适当减少剂量。 （6）儿童剂量：罗库溴铵静脉给药，可静脉注射或连续输注。氟烷麻醉下儿童（1-14岁）和婴儿（1-12月）对罗库溴铵的敏感性与成人相似。婴儿和儿童的起效较成人快，临床作用时间儿童较成人短。尚无充分的资料足以推荐将该药用于新生儿（0-1月）。

如果需要可通过测定抗-Xa以监测达肝素钠的活性。 急性深静脉血栓的治疗 达肝素钠可以皮下注射每日一次，也可每日二次。 每日1次用法：200IU/kg体重，皮下注射每日一次。不需要监测抗凝血作用。每日总量不可超过18000IU。 每日二次用法：100IU/kg体重，皮下注射每日二次，该剂量适用于出血危险较高的患者。通常治疗中无需监测，但可进行功能性抗-Xa测定。皮下注射后3-4小时取血样，可测得最大血药浓度。推荐的血药浓度范围为0.5-1.0IU抗-Xa/mL。 持续静脉输注用法：推荐的初始剂量为100IU/kg体重，每12小时可重复给药。 用本品的同时可以立即口服拮抗剂维生素K。本品治疗应持续到凝血酶原复合物水平(因子II.VII、IX、X)降至治疗水平。通常联合治疗至少需要5天。 血液透析和血液过滤期间预防凝血 慢性肾功能衰竭，患者无已知出血危险： 血液透析和血液过滤不超过4小时：剂量如下或静脉快速注射5000IU。 血液透析和血液过滤超过4小时：静脉快速注射30-40IU/kg体重，继以每小时10-15IU/kg体重静脉输注。 正常情况下，患者进行长期血液透析应用本品时，需要调整剂量的次数很少，因而检测抗-Xa浓度的次数也很少。给予的剂量通常使血浆浓度保持在0.5-1.0IU抗-Xa/mL的范围内。 急性肾功能衰竭，患者有高度出血危险： 静脉快速注射5-10IU/kg体重，继以每小时4-5IU/kg体重静脉输注。 进行急性血液透析的患者治疗间歇较短，应对抗-Xa进行全面监测。 抗-Xa血浆浓度应保持在0.2-0.4IU抗-Xa/mL的范围内。 不稳定型冠状动脉疾病，如：不稳定型心绞痛和非Q-波型心肌梗死： 皮下注射120IU/kg体重，每日二次。最大剂量为10000IU/12小时。至少治疗6天，如医生认为必要可以延长。此后，推荐使用固定剂量作为延长期治疗，直至进行血管重建操作(例如经皮介入(PCI)或者冠状动脉搭桥(CABG))。除非有特别的禁忌，推荐同时使用低剂量乙酰水杨酸。总治疗周期不应超过45天，应根据患者的性别和体重来选择剂量： 体重80kg以下的女性患者和体重70kg以下的男性患者：每12小时皮下注射5000IU。 体重超过80kg(含80kg)的女性患者和体重超过70kg(含70kg)的男性患者：每12小时皮下注射7500IU。 预防与手术有关的血栓形成 中度血栓风险的患者： 术前1-2小时皮下注射2500IU，术后每日早晨皮下注射2500IU，直到患者可活动，一般需5-7天或更长。 皮下注射5000IU，每天一次，一般需12-14天，持续性活动受限的患者可更长。通常不需监控抗凝血功能。 高度血栓风险的患者(患有某些肿瘤的特定患者和某些矫形手术)： 术前晚间皮下注射5000IU，术后每晚皮下注射5000IU。治疗须持续到患者可活动为止，一般需5-7天或更长。另外也可术前1-2小时皮下注射2500IU，术后8-12小时皮下注射2500IU。然后每日早晨皮下注射5000IU。 即使患者已可活动，全髋关节置换手术后的治疗应持续最多至5周。 警告不同的低分子肝素在不同的推荐剂量下有不同的特点。因此需特别注意，并要查看不同产品的使用说明。 不可肌肉注射。 相容性达肝素钠与置于玻璃瓶和塑料瓶内的等渗氯化钠溶液(9mg/ml)或等渗葡萄糖溶液(50mg/ml)相容。溶液必须在12小时内使用。 达肝素钠与其它产品的相容性尚无研究。 注射器处理的特殊注意事项 以下内容适用于使用配备针头安全套装的预灌装注射器: 按照标准的使用方法进行操作。 以下为标准操作方式： 针头安全套装是一个塑料的针头“收纳器”，它牢固地附着在注射器上。这两个部件组合在一起共同成为针头安全套装。专门用于帮助医护人员进行正确的注射操作，防止针头刺伤的意外发生。 针头安全套装在使用过程中，需要使用者采取特定的操作步骤“启动”针头安全套装，从而在注射完成后防止针头对人体造成意外伤害。 针头安全套装附着在注射器筒上，塑料部件(收纳器)平行于注射针/针套一直延伸到针套顶端。

对罗库溴铵或溴离子或本品中任何辅料成份有过敏反应者。

对达肝素钠或其它低分子肝素和/或肝素过敏，例如有明确病史或怀疑患有肝素诱导的免疫介导型血小板减少症。急性胃十二指肠溃疡和脑出血。严重的凝血系统疾病。脓毒性心内膜炎。中枢神经系统、眼部及耳部的损伤或施行手术。因为可增加出血危险，进行急性深静脉血栓治疗伴用局部麻醉的患者亦是禁忌。

本品为全身麻醉辅助用药，用于常规诱导麻醉期间气管插管，以及维持术中骨骼肌的神经肌肉阻滞。

治疗急性深静脉血栓。 预防急性肾功能衰竭或慢性肾功能不全者进行血液透析和血液过滤期间体外循环系统中的凝血。 治疗不稳定型冠状动脉疾病，如 ：不稳定型心绞痛和非Q -波型心肌梗死。 预防与手术有关的血栓形成。

1、最常发生的不良反应（ADRs）包括注射部位疼痛/反应、生命体征的改变和神经肌肉阻滞作用的延长。上市后监测期间最常报告的严重不良反应是速发过敏和类速发过敏反应以及相关的症状。 2、不常见、罕见不良反应（1/10000）： （1）心脏异常：心动过速。 （2）血管异常：低血压。 （3）全身异常和给药部位不适：药物无效、药物疗效/治疗作用降低、药物疗效/治疗作用升高、注射部位疼痛、注射部位反应。 （4）损伤、中毒和手术并发症：神经肌肉阻滞时间延长、麻醉复苏延迟。 3、非常罕见不良反应（<1/10000）： （1）免疫系统异常：超敏反应、速发过敏反应、类速发过敏反应、速发过敏性休克、类速发过敏性休克。 （2）神经系统异常：松弛性瘫痪。 （3）血管异常：循环衰竭和休克、潮红。 （4）呼吸、胸廓和纵膈异常：支气管痉挛。 （5）皮肤和皮下组织异常：血管神经性水肿、荨麻疹、皮疹、红斑疹。 （6）肌肉骨骼和结缔组织异常：肌无力、类固醇肌病。 （7）全身异常和给药部位不适：面部水肿、恶性高热。 （8）损伤、中毒和手术并发症：麻醉中的气道并发症。 4、速发过敏反应（速发/类速发过敏反应）： （1）尽管非常罕见，但已有使用包括本品在内的神经肌肉阻滞药物后发生严重速发过敏反应的病例报道。速发过敏类速发过敏反应包括：如支气管痉挛、心血管变化（如低血压和心动过速、循环衰竭-休克）、和皮肤改变（如血管性水肿、荨麻疹）。这些反应在某些病例中甚至是致死性的。鉴于这些反应可能的严重性，临床医生应当始终采取必要的预防措施。 （2）众所周知，神经肌肉阻滞药物能诱发局部和全身的组胺释放。因此当使用该类药物时，应时时注意到可能在注射部位发生瘙痒和红斑和/或发生全身类组胺（类速发过敏）反应（参见上面速发过敏反应）。临床研究发现快速静注本品0.3-0.9mg/kg后，平均血浆组胺水平可见轻微增高。 5、神经肌肉阻滞作用延长：非去极化神经肌肉阻滞类药物最常见的不良反应是药物的药理作用延长，超过了临床所需的作用时间。这种情况会有不同的临床表现，从骨骼肌无力到因长时间骨骼肌的深度麻痹而导致的呼吸功能不全或呼吸暂停。 6、肌病：已有在ICU中联合使用各种神经肌肉阻滞药物与皮质类固醇后发生肌病的报告。 7、局部注射部位反应：已有报告在快速顺序诱导麻醉期间出现注射部位疼痛，尤其是在患者还没有完全失去知觉，特别是使用异丙酚进行诱导时。临床研究中，用异丙酚进行快速顺序诱导麻醉时，16%的患者观察到注射部位疼痛，用芬太尼与硫喷妥钠进行快速顺序诱导麻醉时，不足0.5%患者观察到注射部位疼痛。

本品可能引起出血，尤其在大剂量时。常见报道的副作用为注射部位的皮下血肿和暂时性轻微的血小板减少症(I型)且通常在在治疗中可逆。可见暂时性轻至中度肝转氨酶(ASAT，ALAT)增高。罕见皮肤坏死、脱发、过敏反应和注射部位以外的出血。很少见过敏样反应和严重的免疫介导型血小板减少症(II型)伴动脉和/或静脉血栓或血栓栓塞。在进行脊柱或硬膜外穿刺或麻醉、骨髓穿刺或手术后使用硬膜外内置导管时，罕有报告出现与使用低分子肝素相关的脊柱内血肿。有报告出现腹膜内和颅内出血，其中某些可致命。并不是以上列出的所有事件都与达肝素治疗具有因果关系。

1、需要适当的麻醉：本品已知对意识、痛阈值或大脑功能活动无影响。因此，给予本品的同时必须适当给予麻醉或镇静药物。 2、合理给药和监测：谨慎调整本品剂量，建议给予神经肌肉阻滞药物的临床医生使用外周神经刺激仪等，且如果给予追加剂量，进行监测以减少药物过量引起的并发症。 3、呼吸肌麻痹：由于罗库溴铵可引起呼吸肌麻痹，使用此药的病人必须采用人工呼吸支持，直至病人的自主呼吸充分恢复。同使用所有肌松药的作用一样，预计插管的可能困难十分重要，特别是将此肌松药用于快速诱导麻醉时。 4、残余箭毒化：与其他神经肌肉阻滞药物一样，已报告本品存在残余箭毒化作用。为了防止残余箭毒化作用造成并发症，建议确保患者的神经肌肉阻滞功能充分恢复后再行拔管。老年患者（65岁或以上）发生残余神经肌肉阻滞的风险可能增加。此外还应考虑到可能导致术后拔管后发生残余箭毒化的其他因素（例如，药物相互作用或患者病情）。如果没有按照标准临床操作实施麻醉，应考虑使用舒更葡糖钠注射液或者其他神经肌肉阻滞拮抗剂，尤其是在更容易发生残余箭毒化作用的病例中。 5、速发过敏反应：使用肌松药可能出现过敏反应，应该做好防治此类反应的准备。由于有肌松药的交叉过敏反应的报道，应做好发生该反应的治疗准备，特别是既往对肌松药有过敏反应的病例要给予特别注意。罗库溴铵剂量超过每公斤体重0.9mg时，可增加心率。该作用可能抵消其他麻醉药或迷走刺激所致的心动过缓。 6、在重症监护病房中的长期使用： （1）尚未研究本品在重症监护病房（ICU）中的长期使用情况。如同其他非去极化神经肌肉阻滞药物，在重症监护病房长期给药期间，本品可能形成明显的耐药性。虽然不清楚这种耐药的形成机制，但受体上调可能是一种促进因素。强烈建议，在给药和恢复期间，利用神经刺激仪，连续监测神经肌肉传递。如果对神经刺激无明确反应（四个成串刺激一次颤搐），不应给予追加剂量的本品或任何其他神经肌肉阻滞药物。在重症监护病房，尝试断开长期接受神经肌肉阻滞药物患者的通气设备初期，可能发现长时间的肌肉麻痹和骨骼肌无力。 （2）据报道，在ICU中单独或与糖皮质激素联合长期使用其他非去极化神经肌肉阻滞药物时，患者出现肌病。因此，对于接受神经肌肉阻滞药物和糖皮质激素的患者，应尽可能限制神经肌肉阻滞药物的使用时间，且仅根据处方医师的意见，在药物的特定利益大于风险时使用。 7、对驾驶和操作机械能力的影响：由于本品是作为全麻的辅助用药，因此对于能走动的患者来说，全麻后应采取常规的预防性措施。 8、下列情况可能影响罗库溴铵的药代动力学和药效动力学： （1）肝脏和/或胆道疾病以及肾功能衰竭：由于罗库溴铵自尿和胆汁排泄，因此对临床明显肝脏和/或胆道疾病和/或肾衰的病人应用罗库溴铵应慎重。该类病人采用罗库溴铵0.6mg/kg的剂量时，药物作用时效可延长。 （2）循环时间延长：有循环时间延长的情况，如心血管疾病、老年人及浮肿，可致分布容积增大，使起效时间减慢。 （3）神经肌肉疾病：与其他肌松药一样，在患有神经肌肉疾病或脊髓灰质炎后的病人，由于其对肌松药的反应明显改变，而且其改变程度和方向变化很大，应用罗库溴铵时应特别慎重。患有重症肌无力或肌无力综合征（Eaton-Lambert）病人中，应用小剂量罗库溴铵便可能产生很强的作用，应用时应根据反应调整剂量。 （4）低温：低温条件下手术时，罗库溴铵的肌松作用增强，时效延长。 （5）肥胖：与其他肌松药一样，当按实际体重计算用药剂量时，罗库溴铵在肥胖病人的作用时效延长，自主呼吸恢复延迟。 （6）烧伤：烧伤患者可出现对非去极化肌松剂作用的耐药现象。建议依据病人的反应进行剂量调整。 9、增强罗库溴铵作用的情况包括：低血钾（如严重呕吐、腹泻及糖尿病治疗后），高镁血症、低钙血症（大量输血后）、低蛋白血症、脱水、酸中毒、高碳酸血症及恶病质等。因此，应尽可能纠正严重电解质紊乱、血pH值改变或脱水等。 10、耐药：非去极化药物的耐药与骨骼肌乙酰胆碱受体上调一致，与废用性萎缩、去神经支配和直接肌肉损伤有关。有时在闹性麻痹患者中对非去极化药物的耐药也可能与受体上调有关。当对这些患者给予本品时，神经肌肉阻阻滞的持续时间可能会缩短，由于对非去极化神经肌肉阻滞产生了耐药，给药次数可能会更高。 11、孕妇及哺乳期妇女用药： （1）妊娠：尚无足够资料来评估人类妊娠期间使用本品对胎儿的潜在危害，至今也无足够的动物试验研究资料来来提示此类副作用的证据。对妊娠妇女，罗库溴铵的适用应由经主治医师权衡利弊后才可决定。 （2）由于镁盐可增强神经肌肉阻滞，因此，对接受镁盐治疗妊毒症的病人进行残余肌松的拮抗可能是作用不满意或受到抑制，所以这些病人的罗库溴铵用量应减少，并依据颤抽反应进行剂量滴定。 （3）在哺乳期的大白鼠乳汁中发现罗库溴铵的浓度不明显，尚无人类哺乳期间使用罗库溴铵的资料，故只有经主治医师认为利大于弊时，才可在哺乳妇女中应用罗库溴铵。 12、儿童用药：详见【用法用量】，或遵医嘱。 13、老年用药：见【用法用量】，或遵医嘱。 14、药物过量：神经肌肉阻滞药物过呈可能会导致神经肌肉阻滞超过手术和麻醉所需的时间。主要治疗方法是继续维持气道通畅、控制通气并充分镇静，直到确保恢复正常的神经肌肉功能。在这种情况下，有两种逆转神经肌肉阻滞的选择： （1）在成年人中，舒更葡糖钠注射液可以用于深度阻滞的逆转，推荐使用剂呈取决于需拮抗的神经肌肉阻滞的水平。深度阻滞发生时的推荐剂茧为4mg/kg。给予舒更葡糖钠注射液后，应密切监测患者至确保神经肌肉功能的持续恢复。 （2）—旦观察到神经肌肉功能恢复的迹象，给予胆碱酯酶抑制剂与适当的抗胆碱药或舒更葡糖钠注射液将有助于进一步恢复。若乙酰胆破酯酶抑制剂未能逆转本品的残余神经肌肉阻滞作用，则须继续给予呼吸支持直至患者自主呼吸恢复。重复给予乙酰胆碱酯酶抑制剂可能有危险。神经肌肉阻滞的逆转：在证实神经肌肉功能部分自然恢复后，方可给予胆碱酯酶抑制剂。建议使用神经刺激仪记录恢复情况。动物研究显示给予累积750倍ED90量（135mg/kg罗库溴铵）以下时，未见有严重心血管功能抑制甚或导致心脏衰竭的报道。

　　本品慎用于血小板减少症和血小板缺陷、严重肝肾功能不全、未能控制的高血压、高血压性或糖尿病性视网膜病的患者。近期经手术的患者在使用大剂量达肝素钠时亦应慎重。建议在开始达肝素钠治疗前做血小板计数检查并定期监测，特别是治疗的第一周。对于发展迅速的血小板减少症，以及与使用本品或其它低分子肝素和/或肝素有关的体外实验显示抗血小板抗体阳性或结果未知的严重血小板减少症(100000/μL)，需特别注意。在使用本品治疗急性静脉血栓前应做血小板计数检查，并应定期复查。当出现上述血小板减少症时应停止治疗。只有在体外实验中显示普通肝素不会引起血小板聚合反应才可重新开始治疗。治疗开始后，每周至少做2次血小板计数检查，尤其是治疗初期的前三周。重要说明：肝素所引起的II型血小板减少症不应与早期术后血小板减少症混淆。本品对凝血时间(如血浆凝血时间(APTT)或凝血酶时间)只有中等程度的延长作用。建议测定抗-Xa活性来用于实验室监测。为延长APTT而增加剂量可能导致药物过量和出血。一般情况下，长期血液透析的患者应用本品时，需要调整剂量的次数很少，因而检测抗-Xa浓度的次数也很少。进行急性血液透析的患者治疗间歇较短，应对抗-Xa浓度进行全面监测。不稳定型冠状动脉疾病，如：不稳定型心绞痛和非Q-波型心肌梗塞的患者若发生透壁性心肌梗死，可进行溶栓治疗。没有必要因进行溶栓而停用本品，但可能增加出血的危险。在脊椎或硬膜外穿刺或麻醉前使用低分子肝素罕有报告因出现脊柱内血肿，而引起不同程度的神经损伤，包括延长性或永久性麻痹的报告。当术后使用硬膜外内置导管或联合使用影响凝血的药物(比如非甾体抗炎药)时，会使该不良反应发生的风险升高。当进行脊柱内或硬膜外麻醉联合使用达肝素钠注射液时，为降低出血的风险，最好在达肝素钠注射液还未发挥其抗凝血作用时插入或移去导管。当达肝素钠注射液用来预防深静脉血栓时，最后一次给药12小时后再插入或移去导管，若患者出血风险增高则需在最后一次给药24小时后再插入或移去导管。进行急性深静脉血栓治疗伴用局部硬膜外或脊柱内麻醉或穿刺的患者禁忌使用本品。移去导管至少4小时后才可使用达肝素钠注射液。当医生决定在进行脊椎或硬膜外穿刺或麻醉前使用抗凝剂时，需要特别小心并频繁监控，并及时观察任何神经功能失调的体征或症状，比如背部疼痛、感觉或运动障碍(下肢麻木或虚弱，膀胱功能失调)。护士对如何及时识别神经功能失调的症状应接受特别的培训，应要求患者一旦出现神经功能失调的症状及时告知医生。如果怀疑出现脊柱内血肿的体征或症状，需要给予紧急诊断或治疗，包括骨髓减压。