硫酸羟氯喹

注射用伏立康唑

本品主要成分为硫酸羟氯喹片。

本品主要成份：伏立康唑，其化学名称为（2R，3S）-2-（2，4-二氟苯基）-3-（5-氟基-4-嘧啶）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2-丁醇。 化学结构式为： 分子式：C16H14F3N5O 分子量：349.31 本品所含辅料为：磺丁倍他环糊精钠（SBECD）。

武汉武药制药有限公司

晋城海斯制药有限公司

国药准字H20123414

国药准字H20058963

本品用于对潜在严重副作用小的药物应答不满意的以下疾病：类风湿关节炎，青少年慢性关节炎，盘状红斑狼疮和系统性红斑狼疮，以及由阳光引发或加剧的皮肤病变。

本品为广谱的三唑类抗真菌药，适用于下列真菌感染：

本品不同剂型、不同规格的用法用量可能存在差异，请阅读具体药物说明书使用，或遵医嘱。 硫酸羟氯喹片：口服。 1、成年人（包括老年人）：首次剂量为每日0.4g，分次服用。当疗效不再进一步改善时，剂量可减至0.2g维持。维持时，若治疗反应有所减弱，维持剂量应增加至每日0.4g。应使用最小有效剂量维持，不应超过6.5mg/kg/日（自理想体重而非实际体重算得）或0.4g/日，甚至更小量。 2、每次服药应同时进餐或饮用牛奶。 3、羟氯喹具有累积作用，需要几周才能发挥它有益的作用，而轻微的不良反应可能发生相对较早。如果风湿性疾病治疗6个月没有改善，应终止治疗。在治疗光敏感疾病时，治疗应仅在最大程度暴露于日光下时给予。

1、静脉制剂的配制 溶解 未使用的产品或废弃材料应按当地规定进行处理。 伏立康唑粉针剂使用时先用19ml注射用水或者19ml氯化钠注射液(9mg/ml[0.9％])溶解成20ml的澄清溶液，溶解后的浓度为10mg/ml。如果无法将稀释剂吸入粉针剂瓶，则弃去此瓶。推荐使用标准20ml注射器（非自动化注射器），以保证在稀释时量取准确剂量（19ml）的注射用水或者氯化钠注射液(9mg/ml[0.9％])。稀释后摇动药瓶直至药物粉末溶解。 本产品仅供单次使用，未用完的溶液应当丢弃。只有清澈、无颗粒的溶液才能使用。 用药时，已溶解好的浓缩液按所需量加到推荐的、相容的稀释液中(见下述)，最终配成含量为0.5~5mg/ml的伏立康唑溶液。 稀释 伏立康唑必须以不高于5mg/mL的浓度滴注，滴注时间须1~2小时。因此，浓度为10mg/mL的伏立康唑应进一步稀释（可以作为稀释剂的溶液见下文）： 1.根据患者体重，计算稀释10mg/mL伏立康唑浓缩液的所需体积（见表1） 2.为加入所需体积的伏立康唑浓缩液，需从输注袋或输注瓶中吸掉和弃去至少同样体积的稀释剂。当加入10mg/mL伏立康唑浓缩液时，输注袋或输注瓶中剩余的稀释剂应可使药物的最终浓度介于0.5mg/mL和5mg/mL之间。 3.使用合适体积的注射器和无菌技术，从相应数量的伏立康唑粉针剂瓶中吸取所需体积的伏立康唑浓缩液，加入输注袋或输注瓶中。丢弃未用完的粉针剂瓶。 伏立康唑最终配制溶液的静脉滴注速度最快不超过每小时3mg/kg，滴注时间须1～2小时。 注射用伏立康唑为无防腐剂的单剂无菌冻干粉剂。因此，从微生物学的角度，稀释后必须立即使用。如果不立即滴注，在使用前的保存时间和条件将由使用者负责，保存在2℃到8℃的温度下，除非是在严格控制的、经过验证的无菌条件下进行溶解的，否则保存时间不得超过24小时。 伏立康唑可以采用下列注射液稀释： 9mg/ml(0.9％)的氯化钠注射液 复方乳酸钠注射液 5％葡萄糖和复方乳酸钠注射液 5％葡萄糖和0.45％氯化钠注射液 5％葡萄糖注射液 含有20mEq氯化钾的5％葡萄糖注射液 0.45％氯化钠注射液 5％葡萄糖和0.9％氯化钠注射液 伏立康唑与其他溶液的相容性尚不清楚。参见“配伍禁忌”。 配伍禁忌 本品禁止和其它药物，包括肠道外营养剂（如Aminofusin10％Plus）在同一静脉输液通路中同时滴注。伏立康唑与Aminofusin10％Plus物理不相容，二者在4℃储存24小时后可产生不溶性微粒。本品滴注结束后，其静脉输液通路可能可用于其它药物的滴注。 血制品和短期输注的电解质浓缩液：开始伏立康唑治疗前应纠正电解质紊乱，如低钾血症、低镁血症和低钙血症（参见[用法用量]和[注意事项]部分）。即使是各自使用不同的输液通路，本品禁止和血制品或短期输注的电解质浓缩液同时滴注。 全肠外营养液：使用本品时不需要停用全肠外营养，但需要分不同的静脉通路滴注。如果通过多腔管进行滴注，全肠外营养需要使用与本品不同的端口。 本品禁止用4.2％碳酸氢钠溶液稀释。 2、剂量的一般考虑 本品在静脉滴注前先溶解成10mg/ml，再稀释至不高于5mg/ml的浓度。静脉滴注速度最快不超过每小时3mg/kg，每瓶滴注时间须1～2小时。 伏立康唑粉针剂不可用于静脉推注。 在使用伏立康唑治疗前或治疗期间应监测血电解质，如存在低钾血症、低镁血症和低钙血症等电解质紊乱应予以纠正。 成人用药 无论静脉滴注还是口服给药，第一天均应给予首次负荷剂量，使其血药浓度接近于稳态浓度。由于口服剂型的生物利用度很高（96％），在有临床指征时口服和静脉滴注两种给药方法可以互换。 本品另有规格为50mg和200mg的片剂，和40mg/ml干混悬剂。 3、推荐剂量及其调整和治疗持续时间 治疗持续时间 治疗持续时间视患者用药后的临床疗效及微生物学检测结果而定，谨慎选择合理治疗时间。见[注意事项]。 静脉用药的疗程不宜超过6个月。对于6个月以上的长期治疗，应仔细权衡获益与风险。 剂量调整（成人） 在使用本品治疗过程中，医生应当严密监测其潜在的不良反应，并根据患者具体情况及时调整药物方案，参见[不良反应]和[注意事项]。 如果患者治疗反应欠佳，口服给药的维持剂量可以增加到每日2次，每次300mg；体重<40kg的患者,剂量调整为每日2次，每次150mg。 如果患者不能耐受上述较高的剂量，口服给药的维持剂量可以每次减50mg，逐渐减到每日2次，每次200mg(体重<40kg的患者，减到每日2次，每次100mg)。 如果用于预防，请参见下文。 2岁～<12岁以下的儿童和轻体重青少年（12～14岁且体重<50公斤者） 应按儿童剂量服用伏立康唑，因为与成人相比，这些青少年的伏立康唑代谢方式与儿童更相似。 建议通过静脉滴注疗法开始治疗，并且只在取得明显临床改善时才考虑口服疗法。请注意，8mg/kg静脉滴注时伏立康唑暴露量大约是9mg/kg口服时伏立康唑暴露量的两倍。 儿童的推荐剂量是基于干混悬剂的研究。尚未在儿童中进行口服混悬剂和片剂的生物等效性研究。考虑到儿童患者的胃肠通过时间可能较短，片剂在儿童的吸收可能与成人患者不同。因此建议2～<12岁的儿童患者采用口服干混悬剂配方。 对于所有其他青少年（12至14岁且体重≥50kg；15至17岁任何体重），伏立康唑应按成人剂量给药。 剂量调整（儿童[2至<12岁]和轻体重青少年[12至14岁且<50kg]） 如果患者反应不足，可按照1mg/kg增加剂量（如果最初使用的最大口服剂量为350mg时增幅为50mg）。如果患者无法耐受治疗，则按照1mg/kg降低剂量（如果最初使用的最大口服剂量为350mg时降幅为50mg）。 尚未对肝功能或肾功能不全的2～<12岁儿童患者应用本品进行研究。 成人及儿童中的预防 预防应当从移植当天开始且预防用药天数最长可为100天。应根据侵袭性真菌感染(IFI)的发生风险尽可能缩短预防用药天数（根据中性粒细胞减少或免疫抑制确定）。只有当免疫抑制或移植物抗宿主病(GvHD)持续时，移植后的最长预防用药天数才可持续至180天。 剂量 在各年龄组中推荐的预防给药方案与治疗给药方案相同。请参见上面的治疗给药方案表格。 预防持续时间 尚未在临床试验中对伏立康唑使用时间超过180天的安全性和疗效进行充分的研究。 对于180天（6个月）以上的伏立康唑预防使用，需仔细评估效益与风险平衡。 以下内容同时适用于治疗和预防 剂量调整 对于预防使用，当缺乏疗效或发生治疗相关不良事件时，不建议调整剂量。如果发生治疗相关不良事件，则必须考虑停用伏立康唑以及使用替代抗真菌药物。 合并用药时的剂量调整 与苯妥英合用时，建议伏立康唑的口服维持剂量从每日2次，每次200mg增加到每日2次，每次400mg（体重<40kg的患者，剂量从每日2次，每次100mg增加到每日2次，每次200mg）。 伏立康唑应避免与利福布汀合用。如果必须联合使用时，建议伏立康唑的口服维持剂量从每日2次，每次200mg增加到每日2次，每次350mg（体重<40kg的患者，剂量从每日2次，每次100mg增加到每日2次，每次200mg）。 与依非韦伦合用时：如伏立康唑的维持剂量增加至每12小时400mg而依非韦伦的剂量减少50％，即减少到300mg每日1次时，伏立康唑可与依非韦伦联合使用。停用伏立康唑治疗的时候，依非韦伦应当恢复到其最初的剂量。 4、老年人用药 老年人应用本品时无需调整剂量。 5、肾功能损害者 中度到严重肾功能障碍（肌酐清除率<50ml/min）的患者应用本品时，可发生赋形剂磺丁倍他环糊精钠（SBECD）蓄积。此种患者宜选用口服给药，除非应用静脉制剂的利大于弊。这些患者静脉给药时必须密切监测血清肌酐水平，如有异常增高应考虑改为口服给药。 伏立康唑可经血液透析清除，清除率为121ml/min。4小时血液透析仅能清除少许药物，无需剂量调整。 静脉制剂的赋形剂磺丁倍他环糊精钠（SBECD）在血液透析中的清除率为55ml/min。 6、肝功能损害者 轻度至中度肝硬化患者（Child-PughA和B）伏立康唑的负荷剂量不变，但维持剂量减半。 目前尚无伏立康唑应用于重度肝硬化患者（Child-PughC）的研究。 伏立康唑治疗肝功检查异常患者（天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、碱性磷酸酶（AP）异常或总胆红素高于正常上限5倍以上）的安全性数据非常有限。 有报道伏立康唑与肝功能检查异常增高和肝损害临床体征有关，如黄疸，因此严重肝功能损害者应用本品时必须权衡利弊。 肝功能损害者应用本品时必须密切监测药物的毒性反应。 7、儿童用药 尚未在2岁以下儿童患者中评估本品的安全性和有效性。

1、存在因任何4-氨基喹啉成分导致的视网膜或视野改变的患者禁用。 2、已知对4-氨基喹啉化合物过敏的患者禁用。 3、儿童禁用。

1、本品禁用于对其活性成份或其赋形剂超敏者。 2、本品禁止与CYP3A4底物联合使用，包括特非那汀、阿司咪唑、西沙必利、匹莫齐特和奎尼丁等。因为本品可使上述药物的血浓度增高，导致QT间期延长，并且偶见尖端扭转性室性心动过速。 3、本品禁止与西罗莫司联合使用。伏立康唑可显著增加西罗莫司的血药浓度，因此，禁止合用这两种药物。 4、本品禁止与利福平、卡马西平和苯巴比妥联合使用。这些药物可能会显著降低本品的血浓度，因此，本品禁止与这些药物合用。 5、本品禁止以标准剂量与400mg（每日一次）或更高剂量的依非韦伦联合使用。健康受试者同时应用此剂量的依非韦伦与伏立康唑，伏立康唑的血药浓度显著降低。伏立康唑也能显著降低依非韦伦的血药浓度。 6、本品禁止与高剂量的利托那韦（每次400mg及以上，每日2次）联合使用。健康受试者同时应用此剂量的利托那韦与伏立康唑，伏立康唑的血药浓度显著降低。 7、本品禁止与麦角生物碱类药物联合使用，包括麦角胺、二氢麦角胺等。麦角生物碱类药物为CYP3A4的底物，二者合用后麦角类药物的血药浓度可能会增高而导致麦角中毒。 8、本品禁止与圣约翰草联合使用。

本品用于对潜在严重副作用小的药物应答不满意的以下疾病：类风湿关节炎，青少年慢性关节炎，盘状红斑狼疮和系统性红斑狼疮，以及由阳光引发或加剧的皮肤病变。

本品为广谱的三唑类抗真菌药，适用于下列真菌感染：

据国外文献报道： 以下不良反应并非在每一种4-氨基喹啉化合物长期使用时都出现，但有报道在一种或多种药物中发生，因此在使用该类药物时均应重视。不同化合物的不良反应的类型和发生频率均不同。 1、肠胃道影响：可出现厌食、恶心、呕吐、腹泻、腹部痉挛。有肝功能异常，国外文献甚至有爆发性肝衰竭的个例报道。 2、过敏反应：荨麻疹、血管性水肿和支气管痉挛国外文献均有报道。 3、心血管系统影响：心肌病罕见报道，仅发生于大剂量应用羟氯喹的患者。当发现有心脏传导异常（束支传导阻滞/房室传导阻滞）及双侧心室肥大时，应怀疑到药物的慢性毒性。停药后可能恢复。 4、中枢神经系统影响：易怒、神经质、情绪改变、噩梦、精神病、头痛、头昏、眩晕、耳鸣、眼球震颤、感音性耳聋、惊厥、共济失调。以上不良反应虽然罕见，但国外文献均有报道。 5、神经肌肉影响：骨骼肌瘫痪或肌病或神经肌病导致进行性无力和近端肌群萎缩，可合并轻度感觉异常、腱反射减弱和神经传导异常。 6、眼部影响： （1）睫状体调节障碍可出现视物模糊，此反应剂量依赖性，停药后可逆转。 （2）角膜：一过性角膜水肿和浑浊、角膜敏感性下降。有或无症状的角膜改变（视觉模糊，光晕、光过敏）较常见，但为可逆性。角膜沉积最早可在使用药物3周后出现。但羟氯喹角膜病变和视力不良反应的发生率远远低于氯喹。 （3）视网膜：黄斑、水肿、萎缩，异常色素沉积（从轻度点状沉积至弥漫性），中心凹反射消失，暴露于强光后黄斑恢复时间延长（光应激试验），黄斑、黄斑旁及周围视网膜区对红光的阈值增加。其它眼底改变包括：视盘苍白和萎缩，视网膜动脉变细，视网膜周围细颗粒样色素沉积，以及病变进展期脉络膜改变（凸出型脉络膜）。 （4）视野缺损：旁中心盲点、中心盲点以及视觉灵敏度下降，罕见的有视野缩窄色视觉异常。最常见的视网膜病视觉症状有：阅读和视物障碍（遗漏文字、字母或部分物体）、畏光，远视觉模糊，中心或周围视野缺失，眼前闪光和条纹。视网膜病变是剂量依赖性的，常出现在每天服药数月后（罕见）至数年。视网膜改变的患者可能没有症状（有或无视野改变），罕见出现远视力或视野缺损而不伴有视网膜改变。视网膜病变在停药后也可能发生进展。在一定数量的患者中，早期视网膜病变（黄斑色素沉积有时合并中心视野缺损）在停药后可减轻或消退。对红色视标的旁中心盲点提示早期视网膜功能异常，多于停药后恢复。仅服用羟氯喹的患者有少数发生视网膜病变。主要为定期眼科检查发现视网膜色素沉积，部分患者发生视野缺损。国外文献报道有1例患者在停止羟氯喹治疗后1年发生迟发型视网膜病变导致失明。 7、皮肤影响：头发变白、脱发、瘙痒症、皮肤粘膜色素变化、光过敏和皮损（荨麻疹、多形红斑、苔藓样变、斑丘疹、紫癜、离心形环形红斑、Stevens-Johnson综合征、急性泛发性发疹性脓胞病和剥脱性皮炎）。 8、血液系统影响：多种血液系统异常，如再生障碍性贫血、粒细胞缺乏、白细胞减少、贫血、血小板减少（在G-6-PD缺陷的患者出现溶血）。 9、其他影响：体重下降，倦怠，卟啉病和非光敏感的银屑病病情恶化。

1、安全性概要 伏立康唑的安全性数据来自一个包括2000多例受试者（包括接受治疗患者1655例和预防性研究患者279例）的安全性数据库。它代表了不同的人群，包括血液系统恶性肿瘤患者，患食道念珠菌病和难治性真菌感染的HIV感染患者，患念珠菌血症和曲霉病的非粒细胞减少患者以及健康志愿者。705例患者的伏立康唑疗程超过12周，其中164例患者接受伏立康唑治疗超过6个月。 最常见的报告的不良反应是视觉障碍、发热、皮疹、呕吐、恶心、腹泻、头痛、外周水肿、、肝功能检查异常、呼吸窘迫和腹痛。 不良反应的严重程度一般为轻到中度。按年龄、种族和性别对安全性数据进行分析，未见显著的临床差异。 2、不良反应列表 表2列出了所有可能有因果关系的不良反应。其中大多数研究是开放性的，并按器官系统和发生频率分类。 发生频率：很常见：（≥1/10）；常见（≥1/100但<1/10）；少见（≥1/1000但<1/100）；罕见（≥1/10000但<1/1000）；非常罕见（<1/10000）；未知（无法从已知数据推断）。 在各发生频率组，不良反应类型按其性质严重度降序排列。 对所选不良反应的描述 视觉障碍： 和伏立康唑有关的视觉损害很常见。和伏立康唑治疗有关的视觉障碍在治疗研究中很常见。临床试验中，包括短期和长期治疗，约21％的受试者出现视觉改变/增强，视物模糊，色觉改变或畏光。视觉障碍呈一过性，可以完全恢复。大多数在60分钟内自行缓解，未见有临床意义的长期视觉反应。有证据表明伏立康唑重复给药后这种情况减轻。视觉障碍一般为轻度，导致停药的情况罕见，没有长期后遗症。视觉障碍可能与较高的血药浓度和/或剂量有关。 虽然伏立康唑的作用部位似乎主要局限于视网膜，但其作用机制仍不清楚。一项研究中，以健康志愿者为对象研究了伏立康唑对视网膜功能的影响，发现本品可减小视网膜电波波形的振幅，停药后则恢复正常。视网膜电图（ERG）通常用于检测视网膜中的电流情况。ERG的变化在29天的治疗期内没有进展，停用伏立康唑后完全恢复。 上市后曾有长期视觉不良事件报告。 皮肤反应： 临床试验中，伏立康唑治疗的患者皮肤反应常见。但这些患者患有严重的基础疾病，合并使用了多种伴随药物产品。大多数皮疹为轻到中度。伏立康唑治疗期间患者出现严重皮肤反应的情况罕见，这些严重反应包括史蒂文斯-约翰逊综合征（Stevens-Johnsonsyndrome）、中毒性表皮坏死松懈症和多形性红斑。 如果患者出现皮疹，应当密切观察，如果病损进展，则要停用伏立康唑。已有光敏反应的报告，特别是在长期治疗期间。 在长期使用伏立康唑治疗的患者中有皮肤鳞状细胞癌的报道。其形成机制仍不清楚。 临床实验室检查值（肝功能检查）： 伏立康唑临床研究项目中，接受伏立康唑治疗的受试者出现有临床意义的转氨酶异常的总发生率为13.5％(258/1918)。肝功能检查异常可能与血药浓度较高和/或剂量较高有关。 大多数肝功能检查异常不需调整剂量即可恢复，或者在调整剂量后恢复，有的停药后恢复。 在有其他严重基础疾病的患者中，用伏立康唑后偶有严重肝毒性反应，包括黄疸，罕见肝炎和导致死亡的肝衰竭。发生上述不良事件者大多伴有其他严重的基础疾病。 在开始使用伏立康唑治疗时及治疗中均应检查肝功能，如在治疗中出现肝功能异常，则需严密监测，以防发生更严重的肝损害。处理应包括肝功能实验室评价（特别是肝功能检查）。 与静脉滴注有关的反应 健康受试者在静脉滴注过程中曾发生的与滴注相关的类过敏反应主要为潮红、发热、出汗、心动过速、胸闷、呼吸困难、晕厥、恶心、瘙痒以及皮疹。症状多在开始静滴后即刻出现。 预防 一项针对接受异基因HSCT且先前未发生确诊或临床诊断侵袭性真菌感染（IFI）的成人和青少年患者所进行的开放性、对照、多中心研究对使用伏立康唑与伊曲康唑初级预防进行了比较。据报告，伏立康唑组中有39.3％的受试者因不良事件而永久停药，而伊曲康唑组中有39.6％的受试者因不良事件而永久停药。伏立康唑组有50位(21.4％)受试者因治疗中出现的肝脏不良事件而永久停用研究药物，而伊曲康唑组有18位(7.1％)。 儿童患者： 在285例2~<12岁儿童患者中研究了伏立康唑的安全性，这些患者在药代动力学研究（127例儿童患者）和同情性使用项目（158例儿童患者）中应用了伏立康唑。这285例患儿中的不良反应特点与成年人相似。上市后数据显示，对比成年人，儿童患者中皮肤反应的发生率可能会较高（尤其是红斑）。22例年龄不足2岁的患者在同情性使用项目中接受了伏立康唑治疗，报告了下列不良反应（不能排除与伏立康唑有关）：光敏反应（1例）、心律失常（1例）、胰腺炎（1例）、血胆红素升高（1例）、肝酶升高（1例）、皮疹（1例）和视神经乳头水肿（1例）。上市后报道中已有儿童患者胰腺炎的报道。 3、在中国成年人中进行的临床研究 在一项开放的、前瞻性、无对照、多中心研究中，评价了确诊或临床诊断严重侵袭性真菌感染的中国患者应用伏立康唑治疗的安全性。共77名确诊或临床诊断严重侵袭性真菌感染的中国患者入选，并接受伏立康唑治疗。共有62名受试者(80.5％)报告了182个治疗中出现的全因不良事件，其中90个被认为与治疗相关。治疗中出现的全因不良事件中最常见的为低钾血症(13.0％；其中5.2％与治疗相关)和视觉障碍(13.0％；所有均与治疗相关)。大部分不良事件属轻度或中度。18名受试者(23.4％)报告的不良事件属重度。14名受试者(18.2％)在研究期间发生了1个或多个严重不良事件，但均与治疗无关。另外5名受试者(6.5％)在治疗结束后发生了1个或多个严重不良事件；其中仅有1个被认为与治疗相关。7名受试者(9.1％)在研究期间死亡，另有7名受试者(9.1％)在永久中止治疗或研究结束后（但在报告期内）死亡。实验室检查异常和生命体征改变总体并不显著。 报告疑似不良反应 在药品获得上市许可后，报告疑似不良反应非常重要，以便持续监测药品效益与风险之间的平衡。

1、在一些长期大剂量服用4-氨基喹啉的盘状和系统性红斑狼疮或类风湿关节炎的患者中出现了不可逆的视网膜损害。视网膜病变与剂量相关，在每日最大剂量不超过6.5mg/kg体重情况下，发生视网膜损害的风险低。但超过推荐的每日剂量将会大大增加视网膜毒性的风险。 2、当决定长期使用本品时，应开始（基线）并定期（每3月）进行眼部检查（包括视觉灵敏度、裂隙灯检查、眼底镜以及视野检查）。有下列情况的患者，眼部检查的频次应该增加：每日剂量超过6.5mg/kg理想体重、肾功能不全、累积用药量超过200g、老年人以及视觉灵敏度受损。如出现任何视觉灵敏度、视野异常，或视乳头区（如色素改变、中央凹反射消失）或任何视觉症状（如眼前闪光和划线），当上述情况不能用其它原因解释时应立即停止本药并密切观察病变的可能进展。视网膜改变（以及视力障碍）在停药后也可能进展。 3、本品可能引起皮疹，因此对于既往发生药疹的患者应给予适当观察。 4、在治疗类风湿关节炎时，如果在6月内仍无客观的病情改善（如关节肿胀减轻，活动度增加），应停用该药。该药在幼年类风湿患者使用的安全性尚未确定。 5、银屑病的患者使用羟氯喹可能促使银屑病严重发作，卟啉病患者服用后可能导致病情恶化。上述情况应尽量避免使用该药，只有当医生判断患者接受该药治疗的受益大于可能的危害时才能进行处方用药。 6、所有长期使用本品的患者均应定期接受询问并检查，包括膝和踝反射，以检查肌无力的证据。如发生肌无力应停药。 7、早期诊断羟氯喹相关的视网膜病变的方法包括以下几种：眼底镜检查提示清晰的黄斑色素沉积或中央凹反射消失；用小的红色视标检查旁中心暗点进行中心视野或视网膜红色阈值测定。任何眼部症状，包括眼前闪光或划线均应考虑为可能的视网膜病变。 8、儿童对4氨基喹啉化合物特别敏感。有国外文献报道在意外服用氯喳后发生致命事件，有时为相对小的剂量。因此，强调父母应将此药放置于远离儿童的地方。 9、如因药物过量或过敏导致严重中毒症状，可使用氯化铵（每天8g，分次服用），每周3-4天，至治疗停止后数月，酸化尿液可增加4-氨基喹啉从肾脏的排泄的20%-90%。但该方法用于肾功能不全和或代谢性酸中毒患者时必须谨慎 10、正在服用可能引起眼或皮肤不良反应药物的患者应谨慎使用本品。 11、当肝脏或肾脏疾病的患者、或那些正在服用已知可影响这些器官的患者以及患有严重胃肠、神经和血液异常的患者也应连慎使用本品。对肝肾功能严重受损的患者应进行血浆羟氯喹水平的估测以便调节所用剂量。如出现与原发病无关的严重血液异常时应考虑停止该药。 12、尽管骨髓抑制的风险很低，因为贫血、再生障碍贫血、粒性白血球缺乏症、白细胞减少症和血小板减少症都曾有报道，建议进行定期的血细胞计数，如出现异常应停用本品。 13、对奎宁敏感的患者，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶有缺陷的患者，应谨慎使用本品。 14、患有半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺陷或葡萄糖-半乳糖吸收不良的罕见的遗传疾病的患者不应服用本品。 15、有开始治疗后不久发生视力调节受损的报道。应提醒有关的驾驶和操作机器的人员。如果症状不能自限，应减少剂量或停止治疗。 16、孕妇及哺乳期妇女用药：羟氯喹可通过胎盘。有关羟氯喹在妊娠期的应用资料有限。应该指出的是，治疗剂量中的4-氨基喹啉与中枢神经系统损害有关，包括其毒性（听觉和前庭毒性、先天性耳聋）、视网膜出血和视网膜色素沉着。所以，妊娠期妇女应避免使用羟氯喹，只有经过医生判断患者在接收该药预防和治疗的受益大于可能的危害时方可使用。将具有放射活性标记的氯喹静脉注射至怀孕的CBA小鼠后药物可快速穿过胎盘，选择性地聚集在胎鼠眼睛黑色素结构部分，且一直存留在眼部组织中至该药从身体其它部位排除后5个月。哺乳期妇女应慎用羟氯喹，因为母乳中可分泌有少量的羟氯喹，并且已知婴儿对4-氨基喹啉的毒性作用非常敏感。 17、儿童用药：目前国内尚未进行系统可靠的儿童用药的临床试验，儿童用药的有效性、安全性尚未建立，故不推荐儿童使用。 18、老年用药：未进行该项研究且无可靠参考文献。 19、药物过量： （1）4-氨基喹啉复合物在口服后可快速和完全吸收。如不慎过量服用，或在敏感患者小剂量应用时中毒症状在30分钟内即可出现，如头痛困倦、视力失常、心血管衰竭、惊厥、甚至突发早期呼吸和心脏骤停。心电图显示房性停博、结性心律、心室间传导时间延长，进行性心动过缓导致心室纤颤和/或心跳停博。主要为对症治疗，应通过催吐（在家中，转运至医院前）或洗胃尽快排空胃内容物。在服药后30分钟内，洗胃后通过胃管导入至少5倍服药量的活性碳粉末可抑制药物的进一步吸收。如患者发生抽搐，应在洗胃前给予控制。如抽搐是因大脑刺激所致，可谨慎使用超短效的巴比妥类药物，然而，如果因缺氧所致，则需给予氧疗，人工通气，如发生低血压性休克应使用血管紧张药物。鉴于呼吸支持的重要性，患者在胃灌洗后如病情需要应进行气管插管或气管切开。血液置换可用于减少血中4-氨基喹啉的浓度。 （2）急性期存活的患者即使没有症状也应严密观察至少6小时。过量服用或对药物敏感的患者应补充液体和给予几天足量的氯化铵（成年人每天8g，分次使用）以酸化尿液促进药物从尿中排出。

1、过敏反应：已知对其他唑类药物过敏者慎用本品。 2、疗程：静脉用药的疗程不宜超过6个月。 3、心血管系统： 伏立康唑与QTc间期延长有关。已有报道极少数使用本品的患者发生了尖端扭转型室性心动过速。这些患者通常伴有一些危险因素，例如曾经接受过具有心脏毒性的化疗药物、心肌病、低钾血症或同时使用其他可能会诱发尖端扭转型室性心动过速的药物。因此在伴有心律失常危险因素的患者中需慎用伏立康唑，例如： ·先天性或获得性QT间期延长 ·心肌病，特别是目前存在心力衰竭者 ·窦性心动过缓有症状的心率失常 ·同时使用已知能延长QTc间期的药物 ·在使用伏立康唑治疗前或治疗期间应当监测血电解质，如存在低钾血症、低镁血症和低钙血症等电解质紊乱则应纠正。 一项研究表明：单次给予健康志愿者相当于4倍常规剂量的伏立康唑，未发现有受试者QTc间期超过500毫秒（注：可能因此发生临床不良事件（如心率失常）的阈值）。 4、静脉滴注相关反应：在伏立康唑静脉剂型使用过程中曾观察到静脉滴注相关反应，主要是潮红和恶心。应根据症状的轻重考虑是否停药。 5、肝毒性：在临床研究中，伏立康唑治疗组中严重的肝脏反应并不常见（包括肝炎，胆汁瘀积和致死性的暴发性肝衰竭）。肝脏反应的病例主要发生在伴有严重基础疾病（主要为恶性血液病）的患者中。一过性肝脏反应，包括肝炎和黄疸，可以发生在无其他确定危险因素的患者中。通常停药后肝功能异常即能好转。 6、监测肝功能：患者接受伏立康唑治疗时必须仔细监测肝毒性。临床监测应包括在开始伏立康唑治疗时进行肝功能实验室检查（特别是天门冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT））并且第一个月内至少每周检查一次。治疗时间应该越短越好，但在根据效益-风险评估后治疗继续的情况下，如果肝功检查未见改变，检查频率可以降为每月一次。患者在治疗初以及在治疗中发生肝功能异常时均必须常规监测肝功能，以防发生更严重的肝脏损害。监测应包括肝功能的实验室评价（特别是肝功能检查和胆红素）。 如果肝功检查发现指标显著升高，除非医生评估患者的效益-风险后认为应该继续用药，否则均应该停用伏立康唑。 在儿童和成年人均需进行肝功能监测。 7、视觉不良反应：疗程超过28天时伏立康唑对视觉功能的影响尚不清楚。有报道应用本品时发生视觉不良反应，包括视物模糊、视神经炎和视神经乳头水肿。如果连续治疗超过28天，需监测视觉功能，包括视敏度、视野以及色觉。 8、肾脏不良反应：有报道重症患者应用本品时可能发生急性肾衰竭。接受伏立康唑治疗的患者有可能也同时合用具有肾毒性的药物或合并造成肾功能减退的其它疾病。 9、监测肾功能：用本品时需要监测肾功能，其中包括实验室检查，特别是血肌酐值。 10、监测胰腺功能：具有急性胰腺炎高危因素（如最近接受过化疗，造血干细胞移植）的患者，尤其是儿童，在接受伏立康唑治疗期间应密切监测胰腺功能。在这种临床情况下可以考虑监测血清淀粉酶或脂肪酶。 11、皮肤不良反应：在治疗中罕有发生剥脱性皮肤反应者，如史蒂文斯-约翰逊综合征（Stevens-Johnsonsyndrome）。如果患者出现皮疹，则需严密观察。若皮损加重，必须停药。 此外，伏立康唑与光毒性和假性卟啉症有关。建议所有患者（包括儿童）在伏立康唑治疗期间避免日光直射，并且适当使用防护服和有高防晒因子（SPF）的防晒霜等措施。 12、长期治疗 对于180天（6个月）以上的长期暴露（治疗或预防），需仔细评估效益与风险平衡，因此，医生应该考虑是否有必要限制伏立康唑的暴露量。已有长期使用伏立康唑发生以下严重不良事件的报道： 在一些有光毒性反应的患者中，已有伏立康唑长期治疗患者发生皮肤鳞状细胞癌（SCC）的报道。如果患者发生光毒性反应，咨询各科室意见后应该考虑停用伏立康唑和使用替代抗真菌药物，并将患者转诊至皮肤科。为了对癌前病变进行早期诊断和管理，有光毒性相关病变发生却继续使用伏立康唑的情况下，需系统性和定期进行皮肤病变评估。如果确诊癌前病变或者皮肤鳞状细胞癌，应停用伏立康唑。 在移植患者中，已有非感染性骨膜炎合并氟化物和碱性磷酸酶升高的报道。如果患者出现与氟中毒或骨膜炎表现一致的骨骼疼痛和影像学表现，应停用伏立康唑。 13、儿童用药： 本品在2岁以下儿童中的安全性和有效性尚未建立。伏立康唑适用于年龄≥2岁的儿童患者。儿童和成年人均需监测肝功能。吸收不良和体重特别低的2岁到12岁以下儿童患者中，口服生物利用度有限。这种情况下，建议静脉应用伏立康唑。 儿童人群中的光毒性反应频率更高。由于据报告其会向SCC发展，因此必须对该患者人群采取严格的光保护措施。对于出现光老化损伤（例如雀斑样痣或雀斑）的儿童，建议避免阳光照射并进行皮肤病学随访（即使在停止治疗后）。 14、预防 如果发生治疗相关不良事件（肝脏毒性、光毒性及SCC等严重皮肤反应、严重或长期视觉障碍和骨膜炎），则必须考虑停用伏立康唑并使用替代抗真菌药物。 15、苯妥英（CYP2C9底物和强CYP450诱导剂） 本品应尽量避免与苯妥英合用，权衡利弊后必须同时应用时，建议密切监测苯妥英的浓度。 16、依非韦伦（CYP450诱导剂；CYP3A4抑制剂和底物） 伏立康唑与依非韦伦合用时，伏立康唑的剂量应当每12小时增加到400mg，而依非韦伦的剂量应当每24小时减少到300mg。 17、利福布汀（强CYP450诱导剂） 两者合用时需密切监测全血细胞计数以及利福布汀的不良反应。除非利大于弊，否则应避免同时应用这两种药物。 18、利托那韦（强CYP450诱导剂；CYP3A4抑制剂和底物） 伏立康唑应当避免与低剂量利托那韦(100mg每日2次)合用，除非对患者的利益/风险评估证明应该使用伏立康唑。 19、依维莫司（CYP3A4底物，P-gp底物） 不推荐伏立康唑和依维莫司联合使用，因为伏立康唑预期会显著增加依维莫司的药物浓度。目前由于数据不足，尚无针对联合使用情况下的剂量推荐。 20、美沙酮(CYP3A4底物) 当与伏立康唑合用时，需要密切监测美沙酮的不良反应和毒性，包括QTc间期延长，因为与伏立康唑合用时，美沙酮的血药浓度会升高。可能需要降低美沙酮剂量。 21、短效阿片类药物（CYP3A4的底物） 与伏立康唑合用时，应考虑减少阿芬太尼、芬太尼和其它与阿芬太尼结构类似并且通过CYP3A4代谢的短效阿片类药物（如舒芬太尼）的剂量。当阿芬太尼与伏立康唑合用时，其半衰期延长4倍，一项独立研究显示，与伏立康唑合用可使芬太尼的平均AUC0-∞升高，因此有必要密切监测阿片类药物相关的不良反应（包括延长其呼吸监护期）。 22、长效阿片类药物（CYP3A4底物） 与伏立康唑合用时，应考虑降低羟考酮和其他通过CYP3A4代谢的长效阿片类药物（如氢可酮）的剂量，并密切监测阿片类药物相关的不良反应。 23、氟康唑（CYP2C9,CYP2C19和CYP3A4抑制剂） 健康人群口服伏立康唑与口服氟康唑合用时，伏立康唑的Cmax和AUCτ显著增加。尚未确定降低伏立康唑和氟康唑剂量或给药频率以消除该影响的方法。在使用氟康唑后接着使用伏立康唑时，建议监测伏立康唑相关的不良反应。 24、钠含量：每瓶本品含217.6mg钠。在需要限钠饮食的患者要考虑这一点。 25、对驾驶和操作机器能力的影响 伏立康唑对驾驶和使用机器的能力可能有一定影响。本品可能会引起一过性的、可逆性的视觉改变，包括视物模糊、视觉改变、视觉增强和/或畏光。患者出现上述症状时必须避免从事有危险的工作，例如驾驶或操作机器。 26、胚胎-胎儿毒性 伏立康唑应用于孕妇时可导致胎儿损害。 动物试验中，使用伏立康唑和致畸形，胚胎毒性，妊娠期延长，难产和胚胎死亡有关系。如在孕期使用伏立康唑,或在用药期间怀孕，应告知患者本品对胎儿的潜在危险。 27、实验室检查 使用伏立康唑前应纠正电解质紊乱，包括低钾血症、低镁血症和低钙血症。 患者处理应当包括实验室评价肾功能（尤其是血清肌酐）和肝功能（尤其是肝功能检查和胆红素）。 28、药物相关作用 见[药物相互作用]。