硫酸羟氯喹

注射用盐酸多柔比星

本品主要成分为硫酸羟氯喹片。

本品主要成份及其化学名称为(8S,10S)－10－(3－氨基－2,3,6－三脱羟－－L－来苏－己吡喃糖苷基)－8－乙醇酰基－7,8,9,10－四氢－6,8,11－三羟基－1－甲氧基－5,12－萘二酮盐酸盐。

武汉武药制药有限公司

山西普德药业有限公司

国药准字H20123414

国药准字H14023143

本品用于对潜在严重副作用小的药物应答不满意的以下疾病：类风湿关节炎，青少年慢性关节炎，盘状红斑狼疮和系统性红斑狼疮，以及由阳光引发或加剧的皮肤病变。

本品抗有丝分裂和细胞毒性药物。多柔比星能成功地诱导多种恶性肿瘤的缓解，包括急性白血病、淋巴瘤、软组织和骨肉瘤、儿童恶性肿瘤及成人实体瘤，尤其用于乳腺癌和肺癌。

本品不同剂型、不同规格的用法用量可能存在差异，请阅读具体药物说明书使用，或遵医嘱。 硫酸羟氯喹片：口服。 1、成年人（包括老年人）：首次剂量为每日0.4g，分次服用。当疗效不再进一步改善时，剂量可减至0.2g维持。维持时，若治疗反应有所减弱，维持剂量应增加至每日0.4g。应使用最小有效剂量维持，不应超过6.5mg/kg/日（自理想体重而非实际体重算得）或0.4g/日，甚至更小量。 2、每次服药应同时进餐或饮用牛奶。 3、羟氯喹具有累积作用，需要几周才能发挥它有益的作用，而轻微的不良反应可能发生相对较早。如果风湿性疾病治疗6个月没有改善，应终止治疗。在治疗光敏感疾病时，治疗应仅在最大程度暴露于日光下时给予。

配制药液时，每小瓶内容物用5ml注射用水或氯化钠注射液溶解。加入溶解液后，可轻摇小瓶半分钟以使内容物溶解，但不要倒转小瓶。成人和儿童[静脉用药]：这是最常用的给药途径。配制后的溶液通过通畅的输液管进行静脉输注，约2－3分钟。这样可减少血栓形成和由药物外溢导致的蜂窝组织炎和水泡的危险，常用的溶液为氯化钠注射液、5％葡萄糖注射液、或氯化钠葡萄糖注射液。剂量通常根据体表面积计算。通常当阿霉素单一用药时，每三周一次，以60－75mg/m2给药，当与其他有重复毒性的抗肿瘤制剂合用时，多柔比星的剂量须减少至每三周一次，以30－40mg/m2给药。如剂量根据体重计算，则每三周一次，以1.2－2.4mg/kg单剂量给药。已经证实每三周一次单剂量给药可大大减少痛苦的毒性反应、粘膜炎。但仍有人认为连续三天分量给药（每天0.4－0.8mg/kg或20－25mg/m2）会产生更大的治疗效果，尽管药物毒性反应会高一些。多柔比星每周一次给药方案与每三周一次给药方案的疗效相同。尽管在6－12mg/m2的剂量时已可观察到有效缓解，但每周给药的推荐剂量为20mg/m2。每周给药可减少心脏毒性。先前曾用过其他细胞毒性药物的患者给药时可能须减少剂量，儿童和老年人亦须减量。如肝肾功能受损，多柔比星的剂量应按下表减量：血清胆红素水平BSP潴留推荐剂量1.2－3.0mg/100ml9－15％正常剂量的50％＞0.3mg/100ml＞15％正常剂量的25％[动脉内用药]：动脉内注射通常用来加强局部活性，而使总剂量降低，从而减少全身毒性。必须着重指出，此种给药方法潜在的损害很大，除非采取适当的预防措施，否则被灌注的组织会产生广泛的坏死。动脉内注射只可由技术熟练掌握的人员使用。[膀胱内灌注]：膀胱内灌注多柔比星正越来越多地用于移形细胞癌、乳头状膀胱肿瘤和原位癌的治疗。它不可用于已穿透膀胱壁的侵袭性肿瘤的治疗，经尿道切除肿瘤术后间歇性膀胱内灌注多柔比星经证实可有效地降低复发的可能。目前使用的方案有多种，很难一一阐明，下述的指示也许会有帮助。多柔比星在膀胱内的浓度应为50mg/50ml。为了避免尿液被不适当的稀释，应告知患者灌注前12小时不要服用任何液体。尿量应限制在每小时约50ml左右。当药物在一个位置停留了15分钟后，患者应转体90度，通常接触药物1小时已足够，且应告知患者在结束时排尿。

1、存在因任何4-氨基喹啉成分导致的视网膜或视野改变的患者禁用。 2、已知对4-氨基喹啉化合物过敏的患者禁用。 3、儿童禁用。

严重器质性心脏病和心功能异常及对本品及蒽环类过敏者禁用。1.静脉给药治疗的禁忌症：由于既往细胞毒药物治疗，持续的骨髓抑制或严重的口腔溃疡全身性感染明显的肝功能损害严重心律失常，心肌功能不足，既往心肌梗塞既往蒽环类治疗已用到药物最大累积剂量2.膀胱内灌注治疗的禁忌症：侵袭性肿瘤已穿透膀胱壁泌尿道感染膀胱炎症导管插入困难（如由于巨大的膀胱内肿瘤）

本品用于对潜在严重副作用小的药物应答不满意的以下疾病：类风湿关节炎，青少年慢性关节炎，盘状红斑狼疮和系统性红斑狼疮，以及由阳光引发或加剧的皮肤病变。

本品抗有丝分裂和细胞毒性药物。多柔比星能成功地诱导多种恶性肿瘤的缓解，包括急性白血病、淋巴瘤、软组织和骨肉瘤、儿童恶性肿瘤及成人实体瘤，尤其用于乳腺癌和肺癌。

据国外文献报道： 以下不良反应并非在每一种4-氨基喹啉化合物长期使用时都出现，但有报道在一种或多种药物中发生，因此在使用该类药物时均应重视。不同化合物的不良反应的类型和发生频率均不同。 1、肠胃道影响：可出现厌食、恶心、呕吐、腹泻、腹部痉挛。有肝功能异常，国外文献甚至有爆发性肝衰竭的个例报道。 2、过敏反应：荨麻疹、血管性水肿和支气管痉挛国外文献均有报道。 3、心血管系统影响：心肌病罕见报道，仅发生于大剂量应用羟氯喹的患者。当发现有心脏传导异常（束支传导阻滞/房室传导阻滞）及双侧心室肥大时，应怀疑到药物的慢性毒性。停药后可能恢复。 4、中枢神经系统影响：易怒、神经质、情绪改变、噩梦、精神病、头痛、头昏、眩晕、耳鸣、眼球震颤、感音性耳聋、惊厥、共济失调。以上不良反应虽然罕见，但国外文献均有报道。 5、神经肌肉影响：骨骼肌瘫痪或肌病或神经肌病导致进行性无力和近端肌群萎缩，可合并轻度感觉异常、腱反射减弱和神经传导异常。 6、眼部影响： （1）睫状体调节障碍可出现视物模糊，此反应剂量依赖性，停药后可逆转。 （2）角膜：一过性角膜水肿和浑浊、角膜敏感性下降。有或无症状的角膜改变（视觉模糊，光晕、光过敏）较常见，但为可逆性。角膜沉积最早可在使用药物3周后出现。但羟氯喹角膜病变和视力不良反应的发生率远远低于氯喹。 （3）视网膜：黄斑、水肿、萎缩，异常色素沉积（从轻度点状沉积至弥漫性），中心凹反射消失，暴露于强光后黄斑恢复时间延长（光应激试验），黄斑、黄斑旁及周围视网膜区对红光的阈值增加。其它眼底改变包括：视盘苍白和萎缩，视网膜动脉变细，视网膜周围细颗粒样色素沉积，以及病变进展期脉络膜改变（凸出型脉络膜）。 （4）视野缺损：旁中心盲点、中心盲点以及视觉灵敏度下降，罕见的有视野缩窄色视觉异常。最常见的视网膜病视觉症状有：阅读和视物障碍（遗漏文字、字母或部分物体）、畏光，远视觉模糊，中心或周围视野缺失，眼前闪光和条纹。视网膜病变是剂量依赖性的，常出现在每天服药数月后（罕见）至数年。视网膜改变的患者可能没有症状（有或无视野改变），罕见出现远视力或视野缺损而不伴有视网膜改变。视网膜病变在停药后也可能发生进展。在一定数量的患者中，早期视网膜病变（黄斑色素沉积有时合并中心视野缺损）在停药后可减轻或消退。对红色视标的旁中心盲点提示早期视网膜功能异常，多于停药后恢复。仅服用羟氯喹的患者有少数发生视网膜病变。主要为定期眼科检查发现视网膜色素沉积，部分患者发生视野缺损。国外文献报道有1例患者在停止羟氯喹治疗后1年发生迟发型视网膜病变导致失明。 7、皮肤影响：头发变白、脱发、瘙痒症、皮肤粘膜色素变化、光过敏和皮损（荨麻疹、多形红斑、苔藓样变、斑丘疹、紫癜、离心形环形红斑、Stevens-Johnson综合征、急性泛发性发疹性脓胞病和剥脱性皮炎）。 8、血液系统影响：多种血液系统异常，如再生障碍性贫血、粒细胞缺乏、白细胞减少、贫血、血小板减少（在G-6-PD缺陷的患者出现溶血）。 9、其他影响：体重下降，倦怠，卟啉病和非光敏感的银屑病病情恶化。

1.骨髓抑制和口腔溃疡。存在骨髓抑制和口腔溃疡时不可重复使用本品，后者可能存在口腔烧灼感的先兆症状，出现症状时应不再使用。多柔比星使用后10天左右可出现明显的骨髓抑制，故不管是血液疾病或非血液疾病患者都应常规监测血象。2.心脏毒性。心脏毒性可表现为心动过缓，包括室上性心动过缓和心电图改变，建议常规监测心电图，对已有心功能损害的患者需格外小心，累积剂量超过450－500mg/m2时须特别小心，超过该剂量水平时，发生不可逆性充血性心力衰竭的危险性大大增加。当考虑多柔比星的用药总量时，应对患者以往或同时使用其他有明显心脏毒性药物，如高剂量静脉给药的环磷酰胺，纵隔放疗或相关的蒽环类化合物如柔红霉素的使用情况进行综合评定。已证实每周给予多柔比星比每三周给予多柔比星的心脏毒性要低，这样可允许患者得到较高的累积剂量的治疗。必须注意心力衰竭可在用药后几周出现，且可能对治疗无反应。建议检测基础心电图，并在用药期间和用药后即刻做心电图随访。一过性心电图改变，如T波低平，S－T段下降和心律失常，并不认为是停止使用药物的指征。现在认为QRS波降低是心脏毒性较为特异的表现。如果出现这个变化，须慎重权衡继续用药治疗的益处及发生不可逆性心脏损害的危险两者间的关系。严重的心力衰竭可突然发生，而预先无心电图改变。3.速溶型注射用盐酸多柔比星可使尿液呈红色，尤其是在注射后第一次排的尿，应告知患者无须惊慌。4.胃肠道反应：呕吐、恶心和腹泻也可发生。5.其他：肝肾功能异常，脱发也是常见现象，包括干扰胡子的生长，不过停药后所有的毛发可恢复正常生长。

1、在一些长期大剂量服用4-氨基喹啉的盘状和系统性红斑狼疮或类风湿关节炎的患者中出现了不可逆的视网膜损害。视网膜病变与剂量相关，在每日最大剂量不超过6.5mg/kg体重情况下，发生视网膜损害的风险低。但超过推荐的每日剂量将会大大增加视网膜毒性的风险。 2、当决定长期使用本品时，应开始（基线）并定期（每3月）进行眼部检查（包括视觉灵敏度、裂隙灯检查、眼底镜以及视野检查）。有下列情况的患者，眼部检查的频次应该增加：每日剂量超过6.5mg/kg理想体重、肾功能不全、累积用药量超过200g、老年人以及视觉灵敏度受损。如出现任何视觉灵敏度、视野异常，或视乳头区（如色素改变、中央凹反射消失）或任何视觉症状（如眼前闪光和划线），当上述情况不能用其它原因解释时应立即停止本药并密切观察病变的可能进展。视网膜改变（以及视力障碍）在停药后也可能进展。 3、本品可能引起皮疹，因此对于既往发生药疹的患者应给予适当观察。 4、在治疗类风湿关节炎时，如果在6月内仍无客观的病情改善（如关节肿胀减轻，活动度增加），应停用该药。该药在幼年类风湿患者使用的安全性尚未确定。 5、银屑病的患者使用羟氯喹可能促使银屑病严重发作，卟啉病患者服用后可能导致病情恶化。上述情况应尽量避免使用该药，只有当医生判断患者接受该药治疗的受益大于可能的危害时才能进行处方用药。 6、所有长期使用本品的患者均应定期接受询问并检查，包括膝和踝反射，以检查肌无力的证据。如发生肌无力应停药。 7、早期诊断羟氯喹相关的视网膜病变的方法包括以下几种：眼底镜检查提示清晰的黄斑色素沉积或中央凹反射消失；用小的红色视标检查旁中心暗点进行中心视野或视网膜红色阈值测定。任何眼部症状，包括眼前闪光或划线均应考虑为可能的视网膜病变。 8、儿童对4氨基喹啉化合物特别敏感。有国外文献报道在意外服用氯喳后发生致命事件，有时为相对小的剂量。因此，强调父母应将此药放置于远离儿童的地方。 9、如因药物过量或过敏导致严重中毒症状，可使用氯化铵（每天8g，分次服用），每周3-4天，至治疗停止后数月，酸化尿液可增加4-氨基喹啉从肾脏的排泄的20%-90%。但该方法用于肾功能不全和或代谢性酸中毒患者时必须谨慎 10、正在服用可能引起眼或皮肤不良反应药物的患者应谨慎使用本品。 11、当肝脏或肾脏疾病的患者、或那些正在服用已知可影响这些器官的患者以及患有严重胃肠、神经和血液异常的患者也应连慎使用本品。对肝肾功能严重受损的患者应进行血浆羟氯喹水平的估测以便调节所用剂量。如出现与原发病无关的严重血液异常时应考虑停止该药。 12、尽管骨髓抑制的风险很低，因为贫血、再生障碍贫血、粒性白血球缺乏症、白细胞减少症和血小板减少症都曾有报道，建议进行定期的血细胞计数，如出现异常应停用本品。 13、对奎宁敏感的患者，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶有缺陷的患者，应谨慎使用本品。 14、患有半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺陷或葡萄糖-半乳糖吸收不良的罕见的遗传疾病的患者不应服用本品。 15、有开始治疗后不久发生视力调节受损的报道。应提醒有关的驾驶和操作机器的人员。如果症状不能自限，应减少剂量或停止治疗。 16、孕妇及哺乳期妇女用药：羟氯喹可通过胎盘。有关羟氯喹在妊娠期的应用资料有限。应该指出的是，治疗剂量中的4-氨基喹啉与中枢神经系统损害有关，包括其毒性（听觉和前庭毒性、先天性耳聋）、视网膜出血和视网膜色素沉着。所以，妊娠期妇女应避免使用羟氯喹，只有经过医生判断患者在接收该药预防和治疗的受益大于可能的危害时方可使用。将具有放射活性标记的氯喹静脉注射至怀孕的CBA小鼠后药物可快速穿过胎盘，选择性地聚集在胎鼠眼睛黑色素结构部分，且一直存留在眼部组织中至该药从身体其它部位排除后5个月。哺乳期妇女应慎用羟氯喹，因为母乳中可分泌有少量的羟氯喹，并且已知婴儿对4-氨基喹啉的毒性作用非常敏感。 17、儿童用药：目前国内尚未进行系统可靠的儿童用药的临床试验，儿童用药的有效性、安全性尚未建立，故不推荐儿童使用。 18、老年用药：未进行该项研究且无可靠参考文献。 19、药物过量： （1）4-氨基喹啉复合物在口服后可快速和完全吸收。如不慎过量服用，或在敏感患者小剂量应用时中毒症状在30分钟内即可出现，如头痛困倦、视力失常、心血管衰竭、惊厥、甚至突发早期呼吸和心脏骤停。心电图显示房性停博、结性心律、心室间传导时间延长，进行性心动过缓导致心室纤颤和/或心跳停博。主要为对症治疗，应通过催吐（在家中，转运至医院前）或洗胃尽快排空胃内容物。在服药后30分钟内，洗胃后通过胃管导入至少5倍服药量的活性碳粉末可抑制药物的进一步吸收。如患者发生抽搐，应在洗胃前给予控制。如抽搐是因大脑刺激所致，可谨慎使用超短效的巴比妥类药物，然而，如果因缺氧所致，则需给予氧疗，人工通气，如发生低血压性休克应使用血管紧张药物。鉴于呼吸支持的重要性，患者在胃灌洗后如病情需要应进行气管插管或气管切开。血液置换可用于减少血中4-氨基喹啉的浓度。 （2）急性期存活的患者即使没有症状也应严密观察至少6小时。过量服用或对药物敏感的患者应补充液体和给予几天足量的氯化铵（成年人每天8g，分次使用）以酸化尿液促进药物从尿中排出。

1．用药期间应严格检查血象、肝功能及心电图。2．操作时的注意事项：瓶内药物处于负压状态下，从而在溶液配制时减少气雾形成，当针头插入后应特别小心。在配制药液时必须避免吸入任何气雾。由于该药的毒性特征，推荐以下的保护方法：-操作人员必须受过药物配制及操作的良好技术训练-怀孕的工作人员应避免接触本品-速溶型多柔比星操作者应穿戴防护服装：护目镜、工作袍及一次性手套和面罩-药物配制应在指定区域进行（在层流系统下更佳）。工作台表面应铺有一次性塑料垫和吸纸-所有用于药物配制、使用、或清洗的材料包括手套等，用后应置于标有“高度危险”的废弃袋内供高温焚烧配制后的溶液于室温正常人工光照下可保持稳定48小时，但根据药物操作规范，通常建议溶液避光保存在2－8°C，并在24小时内使用。配制后的溶液在室温强烈光照的条件下化学性质可至少保持24小时的稳定。配制后的溶液含有0.02％的羟基苯甲酸酯，这不可视为含防腐剂的溶液。弃去任何多余未用的量。如不慎与皮肤或眼睛接触，应立即用大量水，或肥皂水，或碳酸氢钠冲洗，并采用适当的医疗措施。药液渗出或漏出，应用1％次氯酸钠溶液处理，浸泡过夜最佳，然后用水冲洗，所有的清洗材料均应按上法处理。