益比奥 (重组人促红素注射液(CHO细胞))

甲磺酸阿帕替尼片

本品主要成分为重组人促红素，系由含有高效表达人红细胞生成素（简称人促红素）基因组的中国仓鼠卵巢（CHO）细胞，经细胞培养、分离和高度纯化后制成。

本品主要成份为甲磺酸阿帕替尼。 化学名称：N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺甲磺酸盐 分子式：C24H23N5O.CH4SO3 分子量：493.58

沈阳三生制药有限责任公司

江苏恒瑞医药股份有限公司

国药准字S20010001

国药准字H20140103

1、本品用于肾功能不全所致贫血，包括慢性肾功能衰竭进行透析及非透析治疗者。

本品单药适用于晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者三线及三线以上治疗，且患者接受阿帕替尼治疗时一般状况良好。

1、肾性贫血：本品应在医生的指导下使用，可皮下注射或静脉注射。每周分2-3次给药，给药剂量需依据病人贫血程度、年龄及其它相关因素调整，以下方案供参考： （1）治疗期：开始推荐剂量血液透析患者每周100-150IU/kg体重，非透析病人每周75-100IU/kg体重。若红细胞压积每周增加少于0.5vol%，可于4周后按15-30IU/kg体重增加剂量，但最高增加剂量不可超过30IU/kg体重/周。红细胞压积应增加到30-33%，但不宜超过34vol%。 （2）维持期：如果红细胞压积达到30-33vol%或血红蛋白达到100-110g/L，则进入维持治疗阶段。推荐将剂量调整至治疗期剂量的2/3，然后每2-4周检查红细胞压积以调整剂量。避免红细胞生成过速，维持红细胞压积和血红蛋白在适当水平。对血液透析病人，多采用静脉给药。对腹膜透析或非透析病人，皮下给药较好一些。每周单次给药：推荐剂量为成年血透或腹透患者每周10000IU，并依据患者贫血情况调整使用剂量。 2、肿瘤化疗引起的贫血：当病人总体血清红细胞生成素水平>200mu/ml时，不推荐使用本品治疗。临床资料表明，基础红细胞生成素水平低的病人较基础水平高的疗效要好。起始剂量150IUkg/体重/次，皮下注射，每周三次。如果经过8周治疗，不能有效地减少输血需求或增加红细胞比容，可增加剂量至200IU/kg体重/次，皮下注射，每周三次。如红细胞比容>40%时，应减少本品的剂量直到红细胞比容降至36%。当治疗再次开始时或调整剂量维持需要的红细胞比容时，本品应以25%的剂量减量。如果起始治疗剂量即获得非常快的红细胞比容增加（如：在任何2周内增加4%），本品也应该减量。

），如不良反应仍持续，建议停药。 伤口愈合并发症： 未进行服用阿帕替尼对伤口愈合...

1、未控制的重度高血压患者。 2、对本制剂或对其他红细胞生成素制剂过敏者。 3、合并感染者，宜控制感染后再使用本品。

临床试验资料为确定药物可能引起的不良事件及其近似发生率提供了一定的依据。由于临床试验的条件变化大，试验中观察到的一个药物不良事件的发生率不能直接与另一个药物的临床试验观察到的不良事件发生率相比较，也可能不能反映临床中的实际发生率。 有关甲磺酸阿帕替尼应用于晚期胃癌的不良反应信息主要来自一项Ⅲ期、多中心、随机、安慰剂对照临床试验（ n=267）。受试者均为二线化疗失败的晚期胃癌患者，试验中排除了ECOG（东部肿瘤协作组织）体力状态评分为 2 分及以上患者、有胃肠道出血倾向的患者、药物不可控制的高血压患者、凝血功能异常患者、尿蛋白阳性患者、胆红素≥1.25 倍正常值上限的患者、4 周内进行过大手术伤口未愈合的患者。 176 例患者服用本品850 mg qd 治疗。 72%的受试者接受了 2 个周期或以上的治疗（ 28 天为一个周期）。 试验组和安慰剂组不良反应（ 根据美国国家癌症研究所通用不良反应分级标准 NCI-CTC AE 3.0 判断）发生率分别为 92.05%和 71.43%，3/4 级不良反应的发生率分别为 51.70%和 24.18%。 常见不良反应（发生率≥5%） 中，试验组

孕妇及哺乳期妇女用药：妊娠： 本品目前尚无用于妊娠期女性的相关资料。动物试验表明，在器官发生期 SD 大鼠给予高 剂量阿帕替尼（ 16 mg/kg/日）， 可以使胎鼠骨骼发育延迟并有致畸效应。 建议育龄女性在接受本品治疗期间和治疗结束至少 8 周内应采用必要的避孕措施。如在妊娠期间服用本品，应告知患者可能对胎儿产生的危害，包括发育障碍和严重畸形。 哺乳期使用： 本品目前尚无用于哺乳期女性的相关资料。尚不清楚本品是否经人乳汁排泄，由于多种药物都经人乳汁排泄，因此建议哺乳妇女在接受本品治疗期间停止母乳喂养。

1、本品用于肾功能不全所致贫血，包括慢性肾功能衰竭进行透析及非透析治疗者。

本品单药适用于晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者三线及三线以上治疗，且患者接受阿帕替尼治疗时一般状况良好。

本品耐受性良好，副作用一般较轻微。 1、一般反应：少数病人用药初期可出现头痛、低热、乏力等，个别病人可出现肌痛、关节痛等，绝大多数不良反应经对症处理后可以好转，不影响继续用药，极个别病例上述症状持续存在，应考虑停药。 2、过敏反应：极少数患者用药后可能出现皮疹或荨麻疹等过敏反应，包括过敏性休克。因此，初次使用本品或重新使用本品时，建议先使用少量，确定无异常反应后，再注射全量，如发现异常，应立即停药并妥善处理。 3、心脑血管系统：血压升高、原有的高血压恶化和因高血压脑病而有头痛、意识障碍、痉挛发生，甚至可引起脑出血。因此在治疗期间应注意并定期观察血压变化，必要时应减量或停药，并调整降压药的剂量。 4、血液系统：随着红细胞压积增高，血液粘度可明显增高，因此应注意防止血栓形成。 5、肝脏：偶有GOT及GPT的上升。 6、胃肠：有时会有恶心、呕吐、食欲不振、腹泻的情况发生。

1.毒理研究 长期毒性： 大鼠 26 周长期毒性研究（ 5， 15， 50 mg/kg/天）显示本品无毒性反应剂量为 5mg/kg（ 雌鼠）和 15 mg/kg（ 雄鼠） 。 毒性反应剂量为 15 mg/kg（ 雌鼠）和 50 mg/kg（ 雄鼠）。毒性反应包括雌性大鼠白细胞升高及提前出现早期慢性进行性肾病样的形态学改变；雌雄大鼠红系改变、切齿断裂、耗食量下降及肝肾功能的轻度改变，除切齿的改变未能完全恢复外，其它改变在停药后基本恢复； 犬 39 周长期毒性研究（20， 60， 120 mg/kg/天）显示， 仅 20 mg/kg1 条雄性犬精子生成障碍，其它均未见药物相关性的变化，恢复期也未见异常改变，剂量≤20mg/kg 为安全剂量。 遗传毒性： 鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验、中国仓鼠肺成纤维细胞染色体畸变试验、小鼠骨髓微核试验显示本品无遗传毒性。 生殖毒性： SD 大鼠于妊娠第 6~15 天灌胃给予本品 16 mg/kg/天，有一定程度的胚胎-胎仔毒性，可使胎鼠骨骼发育延迟并有致畸效应，但无母体毒性。 对胚胎-胎仔无毒性作用的剂量为 4 mg/kg。 本品尚未进行致癌性研究。  2.

1、特别注意： （1）文献报道，在慢性肾功能衰竭患者的临床研究中，促红细胞生成素类药品（ESAs）给药后，当血红蛋白水平≥13g/dl时，患者发生死亡、严重心血管事件和卒中的风险增加。采用个性化给药方案，以达到并保持患者血红蛋白水平在10-12g/dl范围内。临床研究中，对于血红蛋白水平≥13g/dl的慢性肾功能衰竭患者给予ESAs治疗时，其发生死亡、严重心血管事件和卒中的风险较高。对ESAs治疗应答不充分的慢性肾功能衰竭患者发生心血管事件和死亡的危险比其他患者高。在对癌症患者进行的临床对照研究中，ESAs可增加死亡和严重心血管事件发生的风险。这些事件包括心肌梗死、卒中、充血性心力衰竭、血液透析血管通路血栓。这些风险的产生可能与血红蛋白水平在两周内升高超过1g/dl有关。 （2）文献报道，在对乳腺癌、非小细胞肺癌、头颈癌、淋巴癌和宫颈癌患者进行的临床研究中，ESAs可缩短患者的生存期和/或增加肿瘤进展或复发的风险。为降低包括严重心血管栓塞事件在内的这些风险，应使用可避免红细胞输注的最小剂量。ESAs仅用于由骨髓抑制性化疗引起的贫血。ESAs不适用于骨髓抑制治疗患者贫血症状消除时。化疗疗程结束后，应停止使用ESAs。 （3）文献报道，对围手术期未进行预防性抗凝处理患者应用重组人促红素可增加患者发生深部静脉血栓的几率。应注意深部静脉血栓的预防。 （4）文献报道，对于单纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA）和重症贫血的患者，伴有或不伴有其他血细胞减少，有报道伴有促红素中和抗体出现。上述报道主要见于皮下给予ESAs治疗的CRF（慢性肾功能衰竭）患者。另有报道，PRCA也见于采用干扰素联合利巴韦林治疗丙型肝炎过程中给予ESAs的患者。若患者突然对本品失去反应，并伴重症贫血及网织红计数降低，应立即评估本品失效的原因，包括促红素中和抗体的出现。如怀疑为与抗促红素抗体有关的贫血，则应停用ESAs。对抗体介导性贫血患者，应永久停用重组人促红素。因为抗体可能产生交叉反应，也不可换用其他ESAs药物。 2、一般注意： （1）生物制品的胃肠外给药，应注意过敏或其它不良反应的发生。 （2）本品用药期间应定期检查红细胞压积（用药初期每星期一次，维持期每两星期一次），注意避免过度的红细胞生成（确认红细胞压积36vol%以下），如发现过度的红细胞生长，应采取暂停用药等适当处理。应用36000IU的本品时，还应定期检查血红蛋白（每1至2个星期检查一次），当血红蛋白高于120g/l时，不建议继续给药，如发现过度的红细胞生长，应采取适当措施。 （3）接受治疗的CRF患者中罕见血卟啉病加重。对血卟啉病患者应慎用重组人促红素。治疗期间，可能发生绝对性或功能性缺铁。功能性缺铁时，铁蛋白水平正常，但转铁蛋白饱和度降低，其原因可能是因为不能迅速动员和释放体内的储存铁以满足促红素刺激作用下骨髓造血加快对铁的需求。转铁蛋白饱和度应≥20%，铁蛋白应≥100ng/ml。本品治疗前和治疗期间，应对患者进行铁状态评估，评估指标包括：转铁蛋白饱和度（指血清铁与转铁蛋白结合能力的比值）和血清铁蛋白。实际上所有患者最终都需要补铁以提高或维持转铁蛋白饱和度，使其满足应用本品促进的红细胞生成所需。手术病人使用本品，应在整个治疗过程中补充足够的铁用以支持红细胞生成并避免储存铁的耗尽。 （4）本品治疗期间会引起血压升高，因此治疗开始前患者血压应得到充分的控制。治疗早期，当红细胞压积升高时，约25%的透析患者需要开始或加强抗高血压的治疗。应用本品治疗期间，需严格监测和控制患者血压。应告知患者进行抗高血压治疗和饮食限制的重要性。若血压难以控制，减少或停用本品，会使血红蛋白降低。如果在任何2周的时间内，血红蛋白上升超过1g/dl，建议减少本品的使用剂量，因为高血压加重可能与血红蛋白增长速度过快有关。对于进行血液透析治疗的CRF患者，若临床上具有明显的缺血性心脏病或充血性心力衰竭，应仔细调整本品的使用剂量，使血红蛋白水平达到并保持在10-12g/dl之间。 （5）对具有癫痫发作或血液病（如镰刀型红细胞贫血症，骨髓增生异常综合征或高凝血症）病史患者的用药安全性和有效性尚未明确。鉴于治疗的前90天，癫痫发生的风险增加，应严密监控血压和先兆神经症状。在此期间，患者应避免从事有潜在危险的活动如驾驶或操作重型机械。 （6）血液透析期间，使用本品的患者需要加强肝素抗凝治疗，以预防人工肾脏凝血栓塞。对伴有缺血性心脏病或充血性心力衰竭的成年CRF患者治疗时，与达标红细胞压积为30%者相比，达标红细胞压积为42%（正常红细胞压积）的患者发生血栓事件（包括血管通路血栓）的风险较高。对于先前就患有心血管疾病的患者，应严密监控。 （7）对有心肌梗死、肺动脉栓塞、脑梗塞患者，有药物过敏症病史的患者及有过敏倾向的患者应慎重给药。 （8）叶酸或维生素B12不足会降低本品疗效。严重铝过多也会影响疗效。 （9）应用本品有时会引起血清钾轻度升高，应适当调整饮食，若发生血清钾升高，应遵医嘱调整剂量。 （10）预灌封注射器有裂缝、破损者，有混浊、沉淀等现象不能使用。本产品开启后，应一次使用完，不得多次使用。 （11）运动员慎用。 3、孕妇及哺乳期妇女用药：对孕妇及哺乳期妇女用药安全性尚未确立。 4、儿童用药：对新生儿、婴儿、幼儿或儿童使用本剂的安全性尚未确立（使用经验较少）。 5、老年用药：高龄患者应用本品时，要监测血压及血红蛋白浓度或红细胞压积值，并适当调整给药量及给药次数。 6、药物过量：药物过量可能会导致红细胞压积过高，引起各种致命的心血管系统并发症。接受过量药物的患者应密切观察心血管事件及血液学不良反应的发生。如果临床需要，可采用放血疗法控制红细胞增多症。在药物过量引起的不良反应得到控制以后，重新使用本品治疗时，应密切监测血红蛋白浓度是否升高过快，如果在任何2周内血红蛋白上升超过1g/dl，建议减少本品的使用剂量。

特别注意事项 出血： VEGFR 抑制剂类抗肿瘤药物有可能增加出血的风险。在阿帕替尼的Ⅱ、Ⅲ期临床研究中，排除了有胃肠道出血倾向的患者， 未发现本品相对安慰剂组明显增加出血的风险。但仍应提醒临床医生用药时密切关注。 对合并用华法林抗凝的患者应常规监测凝血酶原时间（ APTT）和国际标准化比率（ INR），并注意临床出血迹象，一旦发生出血迹象，应及时停药。 对于重度（ 3/4 级）出血的患者， 建议暂停用药；如恢复用药后再次出现重度（ 3/4 级） 出血，可下调一个剂量后继续用药（参见