益比奥 (重组人促红素注射液(CHO细胞))

替米沙坦氢氯噻嗪片

本品主要成分为重组人促红素，系由含有高效表达人红细胞生成素（简称人促红素）基因组的中国仓鼠卵巢（CHO）细胞，经细胞培养、分离和高度纯化后制成。

本品为复方制剂，其组份为，每片含替米沙坦80mg和氢氯噻嗪12.5mg。

沈阳三生制药有限责任公司

上海勃林格殷格翰药业有限公司

国药准字S20010001

国药准字J20180015

1、本品用于肾功能不全所致贫血，包括慢性肾功能衰竭进行透析及非透析治疗者。

用于治疗原发性高血压。本品固定剂量复方制剂(替米沙坦80mg/氢氯噻嗪12.5mg)用于治疗那些单用替米沙坦不能充分控制血压的患者。

1、肾性贫血：本品应在医生的指导下使用，可皮下注射或静脉注射。每周分2-3次给药，给药剂量需依据病人贫血程度、年龄及其它相关因素调整，以下方案供参考： （1）治疗期：开始推荐剂量血液透析患者每周100-150IU/kg体重，非透析病人每周75-100IU/kg体重。若红细胞压积每周增加少于0.5vol%，可于4周后按15-30IU/kg体重增加剂量，但最高增加剂量不可超过30IU/kg体重/周。红细胞压积应增加到30-33%，但不宜超过34vol%。 （2）维持期：如果红细胞压积达到30-33vol%或血红蛋白达到100-110g/L，则进入维持治疗阶段。推荐将剂量调整至治疗期剂量的2/3，然后每2-4周检查红细胞压积以调整剂量。避免红细胞生成过速，维持红细胞压积和血红蛋白在适当水平。对血液透析病人，多采用静脉给药。对腹膜透析或非透析病人，皮下给药较好一些。每周单次给药：推荐剂量为成年血透或腹透患者每周10000IU，并依据患者贫血情况调整使用剂量。 2、肿瘤化疗引起的贫血：当病人总体血清红细胞生成素水平>200mu/ml时，不推荐使用本品治疗。临床资料表明，基础红细胞生成素水平低的病人较基础水平高的疗效要好。起始剂量150IUkg/体重/次，皮下注射，每周三次。如果经过8周治疗，不能有效地减少输血需求或增加红细胞比容，可增加剂量至200IU/kg体重/次，皮下注射，每周三次。如红细胞比容>40%时，应减少本品的剂量直到红细胞比容降至36%。当治疗再次开始时或调整剂量维持需要的红细胞比容时，本品应以25%的剂量减量。如果起始治疗剂量即获得非常快的红细胞比容增加（如：在任何2周内增加4%），本品也应该减量。

对于单用替米沙坦不能充分控制血压的成人患者，应给予本品，1次/日，饮水送服，餐前或者餐后服用，请详见说明书。

1、未控制的重度高血压患者。 2、对本制剂或对其他红细胞生成素制剂过敏者。 3、合并感染者，宜控制感染后再使用本品。

安全性特征的总结 最常见的副作用为头晕。严重的血管性水肿可能很罕见(21/10000. 剂治疗组(ps0.05)的不良反应依据系统器官分类在下表中列出。已知在单独给予本品成分之一即替米沙坦或氢氯噻嗪时会发生，但在临床试验中未观察到的不良反应可能会在本品治疗期间发生。依据系统器官分类(SOC)列出并使用以下惯用发生频率定义进行分类:使用以下惯用发生频率对不良反应进行分类:十分常见(21/10);常见(21/100 <1/10):偶见(21/1000 <1/100);罕见(210000,<1/1000):十分罕见(<1/10000)，未知(基于现有数据无法评估)。在每个频率分组中，不良反应按严重性递减的顺序列出。详见说明书。

孕妇及哺乳期妇女用药：)；3.胆汁郁积性疾病以及胆道梗阻性疾病；4.重度肝功能损伤；5.重度肾功能损伤(肌酐清除率<30ml/min);6.难治性低钾血症、高钙血症。【注意事项】运动员慎用。妊娠:在妊娠期间不应使用血管紧张素II受体拮抗剂除非必须继续使用血管紧张素I受体拮抗剂治疗，计划怀孕的患者应换用妊娠期间使用安全性已明确的替代药物进行降压治疗当确诊妊娠后，应立即停止血管紧张素I受体拮抗剂治疗，并在适当的情况下开始替代治疗，肝功能受损:对于伴有胆汁郁积性疾病，胆道梗阻性疾病以及严重肝功能不全的患者不应使用本品(见【禁忌】)这是因为替米沙坦大部分经胆汁排泄。预期上述患者的替米沙坦肝脏清除率将降低，此外，伴有肝功能受损以及进展性肝脏疾病的患者应谨慎使用本品，这是因为液体和电解质平衡的轻度改变可能诱发肝昏迷。尚无本品用于肝功能受损患者的临床经验。肾血管性高血压:对于患有双侧肾动脉狭窄或者单个功能性肾脏的肾动脉狭窄的患者，使用可影响肾素:血管紧张素.醛固酮系统的药物时发生产重低血压以及肾功能受损的危险性将增加。肾功能受损和肾移植:伴有重度肾功能受损的患者(肌酐清除率<30m/min)不得使用

1、本品用于肾功能不全所致贫血，包括慢性肾功能衰竭进行透析及非透析治疗者。

用于治疗原发性高血压。本品固定剂量复方制剂(替米沙坦80mg/氢氯噻嗪12.5mg)用于治疗那些单用替米沙坦不能充分控制血压的患者。

本品耐受性良好，副作用一般较轻微。 1、一般反应：少数病人用药初期可出现头痛、低热、乏力等，个别病人可出现肌痛、关节痛等，绝大多数不良反应经对症处理后可以好转，不影响继续用药，极个别病例上述症状持续存在，应考虑停药。 2、过敏反应：极少数患者用药后可能出现皮疹或荨麻疹等过敏反应，包括过敏性休克。因此，初次使用本品或重新使用本品时，建议先使用少量，确定无异常反应后，再注射全量，如发现异常，应立即停药并妥善处理。 3、心脑血管系统：血压升高、原有的高血压恶化和因高血压脑病而有头痛、意识障碍、痉挛发生，甚至可引起脑出血。因此在治疗期间应注意并定期观察血压变化，必要时应减量或停药，并调整降压药的剂量。 4、血液系统：随着红细胞压积增高，血液粘度可明显增高，因此应注意防止血栓形成。 5、肝脏：偶有GOT及GPT的上升。 6、胃肠：有时会有恶心、呕吐、食欲不振、腹泻的情况发生。

1、特别注意： （1）文献报道，在慢性肾功能衰竭患者的临床研究中，促红细胞生成素类药品（ESAs）给药后，当血红蛋白水平≥13g/dl时，患者发生死亡、严重心血管事件和卒中的风险增加。采用个性化给药方案，以达到并保持患者血红蛋白水平在10-12g/dl范围内。临床研究中，对于血红蛋白水平≥13g/dl的慢性肾功能衰竭患者给予ESAs治疗时，其发生死亡、严重心血管事件和卒中的风险较高。对ESAs治疗应答不充分的慢性肾功能衰竭患者发生心血管事件和死亡的危险比其他患者高。在对癌症患者进行的临床对照研究中，ESAs可增加死亡和严重心血管事件发生的风险。这些事件包括心肌梗死、卒中、充血性心力衰竭、血液透析血管通路血栓。这些风险的产生可能与血红蛋白水平在两周内升高超过1g/dl有关。 （2）文献报道，在对乳腺癌、非小细胞肺癌、头颈癌、淋巴癌和宫颈癌患者进行的临床研究中，ESAs可缩短患者的生存期和/或增加肿瘤进展或复发的风险。为降低包括严重心血管栓塞事件在内的这些风险，应使用可避免红细胞输注的最小剂量。ESAs仅用于由骨髓抑制性化疗引起的贫血。ESAs不适用于骨髓抑制治疗患者贫血症状消除时。化疗疗程结束后，应停止使用ESAs。 （3）文献报道，对围手术期未进行预防性抗凝处理患者应用重组人促红素可增加患者发生深部静脉血栓的几率。应注意深部静脉血栓的预防。 （4）文献报道，对于单纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA）和重症贫血的患者，伴有或不伴有其他血细胞减少，有报道伴有促红素中和抗体出现。上述报道主要见于皮下给予ESAs治疗的CRF（慢性肾功能衰竭）患者。另有报道，PRCA也见于采用干扰素联合利巴韦林治疗丙型肝炎过程中给予ESAs的患者。若患者突然对本品失去反应，并伴重症贫血及网织红计数降低，应立即评估本品失效的原因，包括促红素中和抗体的出现。如怀疑为与抗促红素抗体有关的贫血，则应停用ESAs。对抗体介导性贫血患者，应永久停用重组人促红素。因为抗体可能产生交叉反应，也不可换用其他ESAs药物。 2、一般注意： （1）生物制品的胃肠外给药，应注意过敏或其它不良反应的发生。 （2）本品用药期间应定期检查红细胞压积（用药初期每星期一次，维持期每两星期一次），注意避免过度的红细胞生成（确认红细胞压积36vol%以下），如发现过度的红细胞生长，应采取暂停用药等适当处理。应用36000IU的本品时，还应定期检查血红蛋白（每1至2个星期检查一次），当血红蛋白高于120g/l时，不建议继续给药，如发现过度的红细胞生长，应采取适当措施。 （3）接受治疗的CRF患者中罕见血卟啉病加重。对血卟啉病患者应慎用重组人促红素。治疗期间，可能发生绝对性或功能性缺铁。功能性缺铁时，铁蛋白水平正常，但转铁蛋白饱和度降低，其原因可能是因为不能迅速动员和释放体内的储存铁以满足促红素刺激作用下骨髓造血加快对铁的需求。转铁蛋白饱和度应≥20%，铁蛋白应≥100ng/ml。本品治疗前和治疗期间，应对患者进行铁状态评估，评估指标包括：转铁蛋白饱和度（指血清铁与转铁蛋白结合能力的比值）和血清铁蛋白。实际上所有患者最终都需要补铁以提高或维持转铁蛋白饱和度，使其满足应用本品促进的红细胞生成所需。手术病人使用本品，应在整个治疗过程中补充足够的铁用以支持红细胞生成并避免储存铁的耗尽。 （4）本品治疗期间会引起血压升高，因此治疗开始前患者血压应得到充分的控制。治疗早期，当红细胞压积升高时，约25%的透析患者需要开始或加强抗高血压的治疗。应用本品治疗期间，需严格监测和控制患者血压。应告知患者进行抗高血压治疗和饮食限制的重要性。若血压难以控制，减少或停用本品，会使血红蛋白降低。如果在任何2周的时间内，血红蛋白上升超过1g/dl，建议减少本品的使用剂量，因为高血压加重可能与血红蛋白增长速度过快有关。对于进行血液透析治疗的CRF患者，若临床上具有明显的缺血性心脏病或充血性心力衰竭，应仔细调整本品的使用剂量，使血红蛋白水平达到并保持在10-12g/dl之间。 （5）对具有癫痫发作或血液病（如镰刀型红细胞贫血症，骨髓增生异常综合征或高凝血症）病史患者的用药安全性和有效性尚未明确。鉴于治疗的前90天，癫痫发生的风险增加，应严密监控血压和先兆神经症状。在此期间，患者应避免从事有潜在危险的活动如驾驶或操作重型机械。 （6）血液透析期间，使用本品的患者需要加强肝素抗凝治疗，以预防人工肾脏凝血栓塞。对伴有缺血性心脏病或充血性心力衰竭的成年CRF患者治疗时，与达标红细胞压积为30%者相比，达标红细胞压积为42%（正常红细胞压积）的患者发生血栓事件（包括血管通路血栓）的风险较高。对于先前就患有心血管疾病的患者，应严密监控。 （7）对有心肌梗死、肺动脉栓塞、脑梗塞患者，有药物过敏症病史的患者及有过敏倾向的患者应慎重给药。 （8）叶酸或维生素B12不足会降低本品疗效。严重铝过多也会影响疗效。 （9）应用本品有时会引起血清钾轻度升高，应适当调整饮食，若发生血清钾升高，应遵医嘱调整剂量。 （10）预灌封注射器有裂缝、破损者，有混浊、沉淀等现象不能使用。本产品开启后，应一次使用完，不得多次使用。 （11）运动员慎用。 3、孕妇及哺乳期妇女用药：对孕妇及哺乳期妇女用药安全性尚未确立。 4、儿童用药：对新生儿、婴儿、幼儿或儿童使用本剂的安全性尚未确立（使用经验较少）。 5、老年用药：高龄患者应用本品时，要监测血压及血红蛋白浓度或红细胞压积值，并适当调整给药量及给药次数。 6、药物过量：药物过量可能会导致红细胞压积过高，引起各种致命的心血管系统并发症。接受过量药物的患者应密切观察心血管事件及血液学不良反应的发生。如果临床需要，可采用放血疗法控制红细胞增多症。在药物过量引起的不良反应得到控制以后，重新使用本品治疗时，应密切监测血红蛋白浓度是否升高过快，如果在任何2周内血红蛋白上升超过1g/dl，建议减少本品的使用剂量。

非甾体抗炎药:使用非甾体抗炎药(NSAIDS) 进行治疗(包括抗炎剂量方案的阿司匹林，COX-2抑制剂和非选择性NSAIDS )可能会导致脱水患者发生急性肾功能衰竭。作用于肾素一血管紧张素系统的化合物如替米沙坦可能会与之产生协同作用接受NSAIDS和美嘉素*治疗的患者，在开始联合用药治疗时应保持充足的液体供应并监测肾功能。在一些患者中，与NSAIDS联合用药可降低噻嗪类利尿剂的利尿，利钠及抗高血压效果. 受血钾紊乱影响的药物:当本品与受血钾紊乱影响的药物(如洋地黄糖苷、抗心律失常药)以及下列可诱发尖端扭转型室性心动过速的药物(包括部分抗心律失常药)合用时，建议定期监测血钾水平及心电图，低钾血症是尖端扭转型室性心动过速的易感因素。 la类抗心律失常药(如:奎尼丁，二氢奎尼丁丙吡胺)。 III类抗心律失常药(如:乙胺碘呋酮，索他洛尔，多非利特，伊布利特) -部分抗精神病药(如:甲硫达嗪.氯丙嗪、甲氧异丁嗪，三氟比拉嗪、氰甲丙嗪、硫苯酰胺.舒托必利、氨磺必利，泰必利、匹莫齐特、氟派啶醇.达呱啶醇) . 其他: (如:苄普地尔，西沙比利、二苯马尼红霉素IV.氯氟菲醇.咪唑斯汀喷他眯司帕沙星，特