盐酸伊立替康

盐酸文拉法辛缓释胶囊

本品的主要成分为盐酸伊立替康。

本品的主要成份为盐酸文拉法辛。

连云港润众制药有限公司

惠氏制药有限公司

国药准字H20103671

国药准字J20160079

本品用于成人转移性大肠癌的治疗，或作为经含5-Fu化疗失败的患者的二线治疗。

本品适用于治疗各种类型抑郁症 (包括伴有焦虑的抑郁症) 及广泛性焦虑症。 各种类型抑郁症 怡诺思缓释胶囊 (盐酸文拉法辛) 推荐用于治疗各种类型抑郁症。怡诺思缓释胶囊治疗符合诊断与统计手册第三版 (修订版) (DSM-Ⅲ-R)或诊断与统计手册第四版 (DSM-Ⅳ) 诊断标准的门诊成年抑郁症患者的疗效已在8周和12周的对照研究中得到确定 (见[临床试验])。一次抑郁发作 (DSM-IV) 是指明显和相对持久 (在2周时间内的几乎每一天) 的抑郁情绪伴有对几乎所有活动兴趣减退和愉快感的缺失，与其平时的表现明显不同，同时在2周的时间内具有以下9项症状中的5项：抑郁情绪、日常活动中的明显兴趣减退和愉快感缺失、体重和食欲的明显变化、失眠或睡眠过多、精神运动性激越或迟滞、疲劳、自责自罪或无价值感、思维迟缓和注意力难以集中以及自杀意念和自杀行为。 广泛性焦虑症(GAD) 怡诺思缓释胶囊推荐用于治疗广泛性焦虑症患者。日常应激相关的焦虑和神经质一般不需要应用抗焦虑药．在为期8周和6个月的安慰剂对照研究证实怡诺思缓释胶囊对符合DSM-Ⅳ诊断标准的GAD患者有效 (见[临床试验])。广泛性焦虑症(DSM-Ⅳ

本品不同剂型、不同规格的用法用量可能存在差异，请阅读具体药物说明书使用，或遵医嘱。 1、本品推荐剂量为350mg/m2，静脉滴注30-90分钟，每三周一次。 2、剂量调整：对于无症状的严重中性粒细胞减少症（中性粒细胞计数＜500/mm3），中性粒细胞减少伴发热或感染（体温超过38℃，中性粒细胞计数＜1000/mm3，或严重腹泻（需静脉输液治疗）的病人，下周期治疗剂量应从350mg/m2减至300mg/m2，若这一剂量仍出现严重中性粒细胞减少症，或如上所述的与中性粒细胞减少相关的发热及感染或严重腹泻时，下一周期治疗剂量可进一步从300mg/m2减量至250mg/m2。 3、延迟给药：患者中性粒细胞计数未恢复至1500/mm3以上前请勿使用本品。当患者曾出现过严重中性粒细胞减少症或严重胃肠道的不良反应如腹泻、恶心和呕吐时，本品的使用必须推迟到这些症状，尤其是腹泻完全消失为止。 4、疗程：本药应持续使用直到出现客观的病变进展或难以承受的毒性时停药。 5、特殊人群： （1）肝功能受损的患者：当患者的胆红素超过正常值上限由（ULN）的1.0-1.5倍时，发生重度中性粒细胞减少症的可能性增加。对该人群应经常进行全血细胞计数。当患者的胆红素超过正常值上限1.5倍时，不可用本品治疗。 （2）肾功能受损的患者：本品不宜用于肾功能不良的患者。 （3）老年人：未对老年人进行过特殊药代动力学研究。但是，由于老年人各项生理功能，尤其是肝功能的减退机率很大，选择剂量时须谨慎。

起始推荐剂量为75mg/天，每天1次。如有必要，可递增剂量至最大为225mg/天...

1、禁用于有慢性肠炎和/或肠梗阻的患者。 2、禁用于对盐酸伊立替康三水合物或其辅料有严重过敏反应史的患者。 3、禁用于孕期和哺乳期妇女。 4、禁用于胆红素超过正常值上限1.5倍的患者。 5、禁用于严重骨髓功能衰竭的患者。 6、禁用于WHO行为状态评分＞2的患者。

按CIOMS 不良反应发生率的分类，对不良反应列表如下： 非常常见 ≥ 10% 常见： ≥ 1%和[10% 少见： ≥ 0.1%和[ 1% 罕见： ≥ 0.01%和[ 0.1% 非常罕见： [ 0.01% 未知发生率： 从已有的数据中无法估计 身体各系统 不良反应 全身症状 常见： 乏力/疲劳，寒战； 少见： 血管性水肿，光过敏反应； 非常罕见： 过敏反应； 心血管系统 常见： 高血压，血管扩张（多为潮红），心悸； 少见： 低血压，直立性低血压，心动过速； 非常罕见： 心电图QT 间期延长，心室纤维性颤动，室性心动过速（包括torsade de pointes 综合征）； 消化系统 非常常见： 恶心，口干 常见： 食欲下降，便秘，呕吐； 少见： 夜间磨牙，腹泻； 非常罕见： 胰腺炎； 血液和淋巴系统 少见： 瘀斑，出血（粘膜出血），胃肠道出血； 罕见： 出血时间延长，血小板减少症； 非常罕见： 血液疾病（包括粒细胞缺乏，再生障碍性贫血，中性白细胞减少症和全血细胞减少）； 代谢和营养 常见： 血胆固醇增高，体重减轻； 少见： 肝功能检测异常，低钠血症，体重增加； 罕见： 肝炎，抗利尿激素

孕妇及哺乳期妇女用药：妊娠：孕妇使用文拉法辛缓释胶囊的安全性尚未建立。如果在治疗期间发生怀孕或计划怀孕，应告知医师。仅当使用文拉法辛的益处确大于可能的风险时方可使用本品。如果文拉法辛一直用至分娩或分娩前，应考虑到新生儿出现的停药反应。某些第7至第9孕月以后暴露于文拉法辛的新生儿已有需要鼻饲、呼吸支持或延长住院的并发症的发生。这些并发症会在新生儿出生后立即发生。 致畸作用：给大鼠和家兔投予怡诺思，剂量 (以mg/m2换算) 相当于人类最大推荐剂量的2.5倍 (大鼠) 和4倍 (家兔)，文拉法辛没有致畸作用。

本品用于成人转移性大肠癌的治疗，或作为经含5-Fu化疗失败的患者的二线治疗。

本品适用于治疗各种类型抑郁症 (包括伴有焦虑的抑郁症) 及广泛性焦虑症。 各种类型抑郁症 怡诺思缓释胶囊 (盐酸文拉法辛) 推荐用于治疗各种类型抑郁症。怡诺思缓释胶囊治疗符合诊断与统计手册第三版 (修订版) (DSM-Ⅲ-R)或诊断与统计手册第四版 (DSM-Ⅳ) 诊断标准的门诊成年抑郁症患者的疗效已在8周和12周的对照研究中得到确定 (见[临床试验])。一次抑郁发作 (DSM-IV) 是指明显和相对持久 (在2周时间内的几乎每一天) 的抑郁情绪伴有对几乎所有活动兴趣减退和愉快感的缺失，与其平时的表现明显不同，同时在2周的时间内具有以下9项症状中的5项：抑郁情绪、日常活动中的明显兴趣减退和愉快感缺失、体重和食欲的明显变化、失眠或睡眠过多、精神运动性激越或迟滞、疲劳、自责自罪或无价值感、思维迟缓和注意力难以集中以及自杀意念和自杀行为。 广泛性焦虑症(GAD) 怡诺思缓释胶囊推荐用于治疗广泛性焦虑症患者。日常应激相关的焦虑和神经质一般不需要应用抗焦虑药．在为期8周和6个月的安慰剂对照研究证实怡诺思缓释胶囊对符合DSM-Ⅳ诊断标准的GAD患者有效 (见[临床试验])。广泛性焦虑症(DSM-Ⅳ

1、胃肠道：迟发性腹泻：腹泻（用药24小时后发生）是本品的剂量限制性毒性反应。在所有听从腹泻处理措施忠告的患者中20%发生严重腹泻。出现第一次稀便的中位时间为滴注本品后第5天。有个别病例出现伪膜性结肠炎，其中1例已被细菌学证实（难辨梭状芽胞杆菌）。恶心与呕吐：使用止吐药后10%患者仍发生严重恶心及呕吐。其他胃肠道反应：腹泻及/或呕吐伴随脱水症状已有报导。少于10%的患者发生与本品治疗有关的便秘。少见发生肠梗阻报道。其他轻微反应如：厌食、腹痛及黏膜炎。 2、血液学：中性粒细胞减少是剂量限制性毒性。78.7%的患者均出现过中性粒细胞减少症，严重者（中性粒细胞计数<500/mm3）占22.6%。在可评价的周期内，18%出现中性粒细胞计数＜1000/mm3，其中7.6%中性粒细胞计数＜500/mm3,中性粒细胞减少症是可逆的和非蓄积的，到最低点的中位时间为8天，通常在第22天完全恢复正常。6.2%的患者（按周期为1.7%）出现严重中性粒细胞减少症合并发热。10.3%的患者（按周期为2.5%）出现感染；5.3%的患者（按周期为1.1%）出现严重中性粒细胞减少症引起的感染，2例死亡。贫血的发生率为58.7%（（其中8%Hb<8g/dl，0.9%Hb<6.5g/dl）。7.4%的患者（按周期为1.8%）出现血小板减少症（<100000/mm3），（其中0.9%血小板<50000/mm3，按周期为0.2%）。几乎所有患者均在第22天恢复。在上市后使用中，曾报道一例因抗血小板抗体导致外周血小板减少症的病例。 3、急性胆碱能综合征：9%的患者出现短暂严重的急性胆碱能综合征。主要症状为：早发性腹泻及其他症状，如用药后第一个24小时内发生：腹痛、结膜炎、鼻炎、低血压、血管舒张、出汗、寒战、全身不适、头晕、视力障碍、瞳孔缩小、流泪、流涎增多，以上症状于阿托品治疗后消失。 4、其他作用：早期的反应如呼吸困难、肌肉收缩、痉挛及感觉异常等均有报道。少于10%的患者出现严重乏力，其与使用本品的确切关系尚未阐明。常见脱发，为可逆的。12%的患者在无感染或严重中性粒细胞减少症的情况下出现发热。轻度皮肤反应，变态反应及注射部位的反应尽管不常见，但也有报道。 5、实验室检查：血清中短暂、轻至中度氨基转移酶、碱性磷酸酶、胆红素水平升高的发生率分别为9.2%、8.1%和1.8%（指在无进展性肝转移的患者）。7.3%的患者出现短暂的轻至中度血清肌酐水平升高。

非临床研究显示，文拉法辛及其活性代谢物O-去甲基文拉法辛是5-HT、NE再摄取的强抑制剂，是多巴胺的弱抑制剂。体外试验未发现文拉法辛及O-去甲基文拉法辛对M胆碱受体、H1组胺受体、α-肾上腺素能受体有明显的亲和力。文拉法辛及O-去甲基文拉法辛无MAO抑制活性。 毒理研究： 遗传毒性：文拉法辛及O-去甲基文拉法辛Ames试验、CHO/HGPRT哺乳动物细胞正向基因突变试验结果均为阴性。文拉法辛BALB/c-3T3小鼠细胞转化试验、CHO细胞姐妹染色体交换试验、大鼠微核试验结果均为阴性，O-去甲基文拉法辛CHO染色体畸变试验结果为阴性，大鼠微核试验结果为阳性。 生殖毒性：按mg/m2推算 (以下同)，雄性大鼠经口给药剂量达最大推荐人用剂量 (MRHD) 的2倍时，来见对生育力的影响。大鼠和家兔妊娠和哺乳期间经口给药，剂量分别为最大推荐人日用剂量的2.5和4倍时，末见畸形，但可见大鼠幼仔体重减轻、死亡率增加、哺乳前5天死亡幼仔数增加。动物死亡原因不明，对幼仔死亡的无影响剂量为最大推荐人日用剂量的0.25倍。此外，在一项在雄性和雌性SD大鼠经口给予O-去甲基文拉法辛琥珀酸盐30、100、300

1、本品应在有经验的肿瘤专科医生指导下使用。 2、考虑到不良反应的性质及发生率，对以下患者应在充分权衡治疗带来的好处及可能发生的危险后再选用本药。 （1）患者具有危险因素，特别是WHO行为状态评分=2。 （2）在一些罕见的情况下，患者被认为不愿遵守有关不良反应处理措施的忠告时，（当迟发性腹泻一旦发生，需立即和持续给予大量液体及抗腹泻治疗）。建议医院应对这类患者严格管理。 3、本品不能静脉推注，静脉滴注时间亦不得少于30分钟或超过90分钟。 4、关于迟发性腹泻：患者必须了解，在使用本品24小时后及在下周期化疗前任何时间均有发生迟发性腹泻的危险。静脉滴注本品后发生首次稀便的中位时间是第5天，一旦发生应马上通知医生并立即开始适当的治疗。既往接受过腹部/盆腔放疗的患者基础白细胞升高及行为状态评分>2的患者，其腹泻的危险性增加。如治疗不当，腹泻可能危及生命，尤其对于合并中性粒细胞减少症的患者更是如此。一旦出现第一次稀便，患者需开始饮用大量含电解质的饮料并马上开始抗腹泻治疗。这种抗腹泻治疗应由使用本品的单位来进行。出院的患者应携带一定数量的药物以便腹泻发生时及时治疗。另外，当腹泻发生时，患者应及时就诊，目前，推荐的抗腹泻治疗措施为：高剂量的氯苯哌酰胺（2mg/2小时）。这种治疗需持续到最后一次稀便结束后12小时，中途不得更改剂量，本药有导致麻痹性肠梗阻的危险。故所有患者以此剂量用药一方面不得少于12小时，但也不得连续使用超过48小时。除抗腹泻治疗外，当腹泻合并严重的中性粒细胞减少症（粒细胞计数1500/mm3，方可恢复使用本品治疗。当患者出现严重无症状的中性粒细胞减少症（<500/mm3），发热（体温超过38℃）或感染伴中性粒细胞减少（中性粒细胞计数<1000/mm3），应减量（见用法用量部分）。对出现严重腹泻的患者，因其感染的危险性及血液学毒性会增加，应做全血细胞计数。 6、治疗前及每周期化疗前均检查肝功能。肝功能不良患者（胆红素在正常值上限1.0-1.5，转氨酶超过正常值上限的5倍时）出现严重中性粒细胞减少症及发热性中性粒细胞减少症的危险性很大，应严密监测。本品禁用于胆红素超过正常值上限1.5倍的患者。 7、每次用药前应预防性使用止吐药。本药引起恶心、呕吐的报道很常见。呕吐合并迟发性腹泻的患者应尽快住院治疗。 8、若出现急性胆碱能综合征（早发性腹泻及其他不同症状如出汗、腹部痉挛、流泪、瞳孔缩小及流涎），应使用硫酸阿托品治疗（0.25mg皮下注射）。对气喘的患者应小心谨慎。对有急性、严重的胆碱能综合征患者，下次使用本品时，应预防性使用硫酸阿托品。 9、老年人由于各项生理功能的减退机率很大，尤其是肝功能减退，因此对老年患者选择本品剂量时应谨慎。 10、治疗期间及治疗结束后3个月应采取避孕措施。 11、对驾驶和操作机器能力的影响：患者应注意，在使用本品24小时内，有可能出现头晕及视力障碍，因此建议当这些症状出现时请勿驾车或操作机器。 12、孕妇及哺乳期妇女用药：由于本品在兔和大鼠实验中发现有胚胎毒性，胎儿毒性及致畸性。因此，妊娠期间不能使用本品。育龄妇女在接受本品治疗期间应避免怀孕，且如一旦怀孕应立即通知医生。目前尚无法证实伊立替康是否会从人类乳汁分泌，但因为可能对哺乳婴儿造成的不良反应，在使用本品治疗期间应停止母乳喂养。 13、儿童用药：儿童使用安全有效性还未确定。 13、老年用药：由于老年患者各项生理功能的减退机率很大，尤其是肝功能的减退，因此老年患者使用本品时剂量选择应慎重。 14、药物过量：Ⅰ期研究中，在严密观察下剂量曾高达750mg/m2。最显著的不良反应是严重中性粒细胞减少症和腹泻。因而，为防使用过量，应在专科医院使用。目前尚无已知的解毒剂。

1.如同其他抗抑郁药，有躁狂、惊厥和癫痫史的患者应慎用怡诺思。 2.对眼内压升高或急性窄角青光眼的病人应慎用。 3.对有自杀企图的病人应密切监视。处方时一次量不宜过多。家属应保管好药物，以免过量服用中毒。 4.对肝肾功能受损的患者应慎用或减量服用。 5.如同其他精神性药物，服用怡诺思患者应避免操作带有危险性的机动装置，如驾驶汽车等。 6.妊娠和哺乳妇女不宜使用怡诺思，除医生认为利大于弊时方可使用。 7.病人一旦出现皮疹等过敏现象，应与医生联系并停药。 8.如同其他5-羟色胺再摄取抑制剂，皮肤和粘膜易出血的病人应慎用。