盐酸二甲双胍缓释片

利伐沙班片

盐酸二甲双胍。

本品主要成份为利伐沙班。化学名称：5-氯-氮-（｛（5S）-2-氧-3-［-4-（3-氧-4-吗啉基)苯基］-1，3-唑烷-5-基｝甲基)-2-噻吩-羧酰胺化学结构式：分子式：C19H18ClN3O5S分子量：435.89

南京亿华药业有限公司

扬子江药业集团广州海瑞药业有限公司

国药准字H20040816

国药准字H20203299

2型糖尿病、糖耐量减低、肥胖症、多囊卵巢综合征。

1.用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓形成(VTE)。 2.用于治疗成人深静脉血栓形成(DVT),降低急性DVT后DVT复发和肺栓塞（PE）的风险。 3.用于具有一种或多种危险因素（例如：充血性心力衰竭、高血压、年龄≥75岁、糖尿病、卒中或短暂性脑缺血发作病史）的非瓣膜性房颤成年患者，以降低卒中和全身性栓塞的风险。 在使用华发林治疗控制良好的条件下，与华法林相比，利伐沙班在降低卒中及全身性栓塞风险方面的相对有效性的数据有限。

利伐沙班给药方式：口服。利伐沙班10mg可与食物同服，也可以单独服用。利伐沙班15mg或20mg片剂应与食物同服。预防择期髋关节或膝关节置换手术成年患者的静脉血栓形成推荐剂量为口服利伐沙班10mg，每日1次。如伤口已止血，首次用药时间应在手术后6～10小时之间。对于接受髋关节大手术的患者，推荐治疗疗程为35天。对于接受膝关节大手术的患者，推荐治疗疗程为12天。如果发生漏服，患者应立即服用利伐沙班，并于次日继续每日服药一次。治疗DVT，降低急性DVT后DVT复发和PE的风险急性DVT的初始治疗推荐剂量是前三周15mg每日两次，之后维持治疗及降低DVT复发PE风险的剂量是20mg每日一次，如表1所示。表1利伐沙班片用于DVT的给药方案在谨慎评估治疗获益与出血风险之后，应根据个体情况确定治疗持续时间。应基于一过性危险因素（如：近期接受手术、创伤、制动）进行短期治疗（3个月），并应基于永久性危险因素或者特发性DVT进行长期治疗。对于该适应症，使用利伐沙班超过12个月的经验尚不充足。如果在15mg每日两次治疗期间（第1-21天）发生漏服，患者应立即服用利伐沙班，以确保每日服用30mg利伐沙班。这种情况下可能需一次服用两片15mg片剂。之后，应依照用药建议继续接受常规的15mg每日两次给药。如果在20mg每日一次治疗期间（第22天和以后）发生漏服，患者应立即服用利伐沙班，之后应依照推荐剂量继续接受每日一次给药。不应为了弥补漏服的剂量而在一日之内将剂量加倍。用于非瓣膜性房颤成年患者，降低卒中和全身性栓塞的风险推荐剂量是20mg每日一次，该剂量同时也是最大推荐剂量，对于低体重和高龄（>75岁）的患者，医师可根据患者的情况，酌情使用15mg每日一次。在利伐沙班预防卒中和全身栓塞的获益大于出血风险的情况下，应接受长期治疗（参见[注意事项]）。如果发生漏服，患者应立即服用利伐沙班，并于次日继续接受每日一次给药。不应为了弥补漏服的剂量而在一日之内将剂量加倍。因手术及其他干预治疗而停药如果为了降低手术或其他干预过程的出血风险而必须停止抗凝治疗，则必须在干预之前的至少24小时停止使用利伐沙班，以降低出血风险。在决定是否将某个干预过程延迟至利伐沙班最后一次给药24小时后时，必须权衡出血风险的升高与干预治疗的紧迫性。考虑到利伐沙班起效快，在手术或其他干预过程之后，一旦确定已充分止血，应该立即重新使用利伐沙班。如果在手术干预期间或之后无法服用口服药物，考虑给予非口服抗凝剂。给药选择对于不能整片吞服的患者，可在服药前将10mg、15mg或20mg利伐沙班片压碎，与苹果酱混合后立即口服。在给予压碎的利伐沙班15mg或20mg片剂后，应当立即进食。通过鼻胃管（NG）或胃饲管给药：当确定胃管在胃内的位置后，也可将10mg、15mg或20mg利伐沙班片压碎，与50mL水混合成混悬液，通过鼻胃管或胃饲管给药。由于利伐沙班的吸收依赖于药物释放的部位，应避免在胃远端给药，因为在胃远端给药可能会使药物吸收下降，从而降低药物的暴露量。在给予压碎的利伐沙班15mg或20mg片剂后，应当立即通过肠内营养方式给予食物。压碎的10mg、15mg或20mg利伐沙班片在水或苹果酱中可稳定长达4小时。体外相容性研究表明，利伐沙班没有从混悬液中吸附至PVC或硅胶鼻胃管。从维生素K拮抗剂（VKA）转换为利伐沙班对降低卒中和全身性栓塞风险的患者，应停用VKA，在国际标准化比值（INR）≤3.0时，开始利伐沙班治疗。对治疗DVT及降低急性DVT后DVT复发和PE风险的患者，应停用VKA，在国际标准化比值（INR）≤2.5时，开始利伐沙班治疗。将患者接受的治疗从VKA转换为利伐沙班时，INR值会出现假性升高，但并不是衡量利伐沙班抗凝活性的有效指标，因此，不建议使用INR来评价利伐沙班的抗凝活性。从利伐沙班转换为维生素K拮抗剂（VKA）利伐沙班转换为VKA期间可能出现抗凝不充分的情况。转换为任何其他抗凝剂的过程中都应确保持续充分抗凝作用。应注意利伐沙班可促进INR升高。对于从利伐沙班转换为VKA的患者，应联用VKA和利伐沙班，直至INR≥2.0.在转换期的前两天，应使用VKA的标准起始剂量，随后根据INR检查结果调整VKA的给药剂量。患者联用利伐沙班与VKA时，检测INR应在利伐沙班给药24小时后，下一次利伐沙班给药之前进行。停用利伐沙班后，至少在末次给药24小时后，可检测到可靠的INR值。从非口服抗凝剂转换为利伐沙班对正在接受非口服抗凝剂的患者，非持续给药的（例如皮下注射低分子肝素），应在下一次预定给药时间前0-2小时开始服用利伐沙班，持续给药的（例如静脉给药的普通肝素），应在停药时开始服用利伐沙班。从利伐沙班转换为非口服抗凝剂停用利伐沙班，并在利伐沙班下一次预定给药时间给予首剂非口服抗凝剂。特殊人群肾功能损害的患者轻度肾功能损害（肌酐清除率CrCl：50-80mL/min）的患者，无需调整利伐沙班剂量。中度（肌酐清除率30-49mL/min）或重度肾功能损害（肌酐清除率15-29mL/min）患者，推荐下列剂量：-对于择期髋关节或膝关节置换术的成年患者以预防静脉血栓形成时，中度肾功能损害（肌酐清除率30-49mL/min）者无需调整剂量。避免在CrCl<30mL/min的患者中使用利伐沙班。-用于治疗DVT后DVT复发和PE的风险时：前三周，患者应接受15mg每日两次。此后，推荐剂量为20mg，每日一次。如果评估得出患者的出血风险超过DVT复发及PE的风险，必须考虑将剂量从20mg每日一次，降为15mg每日一次。使用15mg的建议基于PK模型，尚无临床研究。在CrCl<30mL/min的患者中应避免使用利伐沙班。-用于非瓣膜性房颤成年患者以降低卒中和全身性栓塞的风险时，推荐剂量为15mg每日一次。不建议肌酐清除率＜15mL/min的患者使用利伐沙班。肝功能损害的患者有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者，包括达到ChildPughB级和C级的肝硬化患者，禁用利伐沙班。性别无需调整剂量。

利伐沙班禁用于下述患者：1.对利伐沙班或片剂中任何辅料过敏的患者。2.有临床明显活动性出血的患者。3.具有大出血显著风险的病灶或病情，例如目前或近期患有胃肠道溃疡，存在出血风险较高的恶性肿瘤，近期发生脑部或脊椎损伤，近期接受脑部、脊椎或眼科手术，近期发生颅内出血，已知或疑似的食管静脉曲张，动静脉畸形，血管动脉瘤或重大脊椎内或脑内血管畸形。4.除了转换抗凝治疗，或给予维持中心静脉或动脉导管通畅所需剂量普通肝素（UFH）的特殊情况之外，禁用任何其他抗凝剂的伴随治疗，例如UFH、低分子肝素（依诺肝素、达肝素等）、肝素衍生物（磺达肝癸钠等）、口服抗凝剂（华法林、阿哌沙班、达比加群等）。5.伴有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者，包括达到ChildPughB和C级的肝硬化患者。6.孕妇及哺乳期妇女。

2型糖尿病、糖耐量减低、肥胖症、多囊卵巢综合征。

1.用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓形成(VTE)。 2.用于治疗成人深静脉血栓形成(DVT),降低急性DVT后DVT复发和肺栓塞（PE）的风险。 3.用于具有一种或多种危险因素（例如：充血性心力衰竭、高血压、年龄≥75岁、糖尿病、卒中或短暂性脑缺血发作病史）的非瓣膜性房颤成年患者，以降低卒中和全身性栓塞的风险。 在使用华发林治疗控制良好的条件下，与华法林相比，利伐沙班在降低卒中及全身性栓塞风险方面的相对有效性的数据有限。

以下不良反应同时在本说明书的其他章节讨论：?在非瓣膜性房颤患者中提前停药后卒中风险升高（参见[警示语]及[注意事项])?出血风险（参见[注意事项])?脊柱/硬膜外外血肿（参见[警示语]及注意事项])临床试验由于临床试验实施的条件不同，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能与在另一种药物的临床试验中观察到的发生率直接对比，且可能无法反映临床实践中观察到的发生率。在针对已获批的适应症的临床开发期间，有16326名患者使用利伐沙班。包括7111名接受利伐沙班15mg或20mg口服，每日一次治疗，平均持续19个月（5558名持续12个月以及2512名持续24个月）以降低非瓣膜性房颤卒中及全身性栓塞风险的患者（ROCKETAF);4728名接受利伐沙班15mg口服，每日两次，持续三周，之后20mg口服，每日一次(EINSTEINDVT、EINSTEINPE)或接受20mg口服，每日一次（EINSTEINExtension研究）以治方DVT、PE,并降低DVT复发和PE风险的患者；4487名接受利伐沙班10mg口服，每日一次治疗以预防髋关节或膝关节置换手术后DVT的患者（RECORD1-3)。出血：使用利伐沙班时最常见的不良反应为出血（参见[注意事项])。用于非瓣膜性房颤成年患者,降低卒中和全身性栓塞的风险在ROCKETAF试验中，与永久性停药相关的最常见的不良反应为出血事件，发生率为利伐沙班组4.3％、华法林组3.1％。在两个治疗组中因非出血不良事件而停药的发生率接近。表2显示了在ROCKETAF研究中经历各种类型出血事件的患者人数。表2.在ROCKETAF临床试验研究中的出血事件*?对于所有子类型的大出血，单一出血事件可能在不止一行中显示，且单个患者可能有不止一例的事件。?定义为与血红蛋白降低≧2g/dL、输注≧2单位浓缩红细胞或全血、重要部位出血或与致死性结果有关的临床上明显的出血。出血性卒中在出血及疗效事件均进行了计数。剔除出血性卒中后的大出血发生率为利伐沙班组3.3/100患者-年相比华法林组2.9/100患者-年。??大多数事件为颇内事件，且同时包括脊柱内、眼内、心包、关节内、伴有间室综合征的肌肉内事件，或腹膜后事件。治存深静脉血栓形成(DVT)、肺栓塞(PE)以及降低DVT及PE复发的风险EINSTEINDVT及EINSTEINPE研究在汇总的EINSTEINDVT及EINSTEINPE临床研究中，导致永久性停药的最常见的不良反应为出血事件，利伐沙班相比依诺肝素/维生素K拮抗剂（VKA)的发生率分别为1.7％比1.5％。接受利伐沙班治疗的患者平均疗程为208天，接受依诺肝素/VKA治疗的患者平均疗程为204天。表3显示了EINSTEINDVT及EINSTEINPE研究的汇总分析中经历大出血事件的患者人数。表3.EINSTEINDVT及EINSTEINPE临床试验研究汇总分析中的大出血事件*在随机分配后并直至最后一次研究药物给药的2天发生的出血事件。尽管一名患者可能发生2例或更多的事件，该患者在同一类别中仅计算—次。EINSTEINDVT及EINSTEINPE研究中的治疗计划：利伐沙班15mg,每日两次，持续三周，之后20mg口服，每日一次；依诺肝素/VKA[依诺肝素：lmg/kg每日两次，VKA：个体化调整剂量以实现目标INR2.5(范围：2.0-3.0)]。在任何汇总的治疗组中至少>2名受试者发生治疗中出现的大出血事件。*造成Hb降低≧2g/dL及/或输注≧2单位的全血或浓缩红细胞的大出血，致死性或重要器官内的大出血除外。EINSTEINExtension研究在EINSTEINExtension临床研究中，导致永久性停药的最常见的不良反应为出血事件，在利伐沙班组中的发生率为1.8％,相比之下安慰剂治疗组发生率为0.2％。利伐沙班组及安慰剂治疗组的平均疗程均为190天。表4显示了EINSTEINExtension研究中经历大出血事件的患者人数。表4.EINSTEINExtension临床试验研究中的出血事件*在随机分配后并直至最后一次研究药物给药的2天发生的出血事件。尽管一名患者可能发生2例或更多的事件，该患者在同一类别中仅计算—次。治疗计划：利伐沙班20mg,每日一次，匹配安慰剂，每日一次。未发生致死性或重要器官内出血事件。在髋关节或膝关节置换手术后预防肾静脉血栓形成在RECORD临床试验中，导致永久性停药的不良反应的总体发生率在利伐沙班组中为3.7％。表5中列出在RECORD临床试验的患者中观察到的大出血事件发生率及任何出血事件。表5.在髋关节及膝关节置换手术的患者中的出血事件*(RECORD1-3)在第一剂双盲研究用药（可能在活性药物给药之前）之后的任何时间直至最后一剂双盲研究用药的两天内发生的出血事件。患者可能有不止一例事件。包括RECORD2的安慰剂对照阶段，依诺肝素的剂量为40mg每日一次(RECORD1-3)包括大出血事件在利伐沙班治疗后，大多数大出血（≧60％)发生于手术后的第一周内。其他不良反应在EINSTEINExtension研究中，接受利伐沙班治疗的患者拫告的≧1％非出血性不良反应参见表6。表6.在EINSTEINExtension临床试验研究中，接受利伐沙班治疗的患者中报告的≧1％的其他不良反应*在首次给药之后并直至最后一次给药的2天内发生的不良反应（利伐沙班相比安慰剂的相对危险>1.5)。发生率基于患者人数，而非事件数量。尽管一名患者可能发生2例或更多的临床不良反应，该患者在同一类别中仅计算一次。同一名患者可能出现在不同类别中。表7列出了在RECORD1-3研究中接受利伐沙班治疗的患者报告的≧1％的非出血性不良反应。表7.在RECORD1-3临床试验研究中接受利伐沙班治疗的患者报告的≧1％的其他不良反应*在第—剂双盲给药（可能在活性药物给药之前）之后的任何时间直至最后一剂双盲研究用药的两天内发生的不良反应。包括RECORD2的安慰剂对照阶段，依诺肝素的剂量为40mg每日一次(RECORD1-3)其他临床试验：在一项对接受利伐沙班10mg片剂的内科急症患者进行的研究中，观察到肺出血及伴有支气管扩张的肺出血病例。上市后不良反应如下不良反应是在利伐沙班被批准后发现的。由于这些反应来自自发拫告（群体人数不确定）,往往不能准确评估它们的频率以及与药物暴露的因果关系。血液及淋巴系统疾病：粒细胞缺乏症、血小板减少胄肠道疾病：腹膜后出血肝胆疾病：黄疸、胆汁淤积、肝炎（含肝细胞损伤）免疫系统疾病：超敏反应、过敏反应、过敏性休克、血管性水肿神经系统疾病：脑出血、硬膜下血肿、硬膜外血肿、轻偏瘫皮肤及皮下组织:Stevens-Johnson综合征

警告乳酸酸中毒：乳酸酸中毒是使用本品由于二甲双胍的蓄积导致的一种少见但是严重的代谢并发症。当发生乳酸酸中毒时，大约50%的患者危及生命。许多病理生理状态下会出现乳酸酸中毒，包括糖尿病，明显的组织低灌注和低氧血症时，乳酸酸中毒的特征有血乳酸水平升高（＞5mmol/l），血酸碱度降低，阴离子间隙增加的电解质紊乱和乳酸/丙酮酸比值升高，当二甲双胍涉及乳酸酸中毒的病因时，发现血浆二甲双胍的浓度通常＞5μg/ml。据报道，接受盐酸二甲双胍治疗的患者乳酸酸中毒发生率是很低的。（大约0.03例/1000患者年，大约0.015例死亡患者/1000患者年）所报告的病例主要发生在有明显肾功能障碍的患者，包括肾脏本身病变和肾脏的低灌注，这通常发生在合并多种内外科问题接受多种药物治疗的患者。存在需要药物治疗的充血性心衰的患者，特别是那些存在低灌注和低氧血症危险的不稳定和急性充血性心衰的患者发生乳酸酸中毒的危险性提高。发生乳酸酸中毒的危险性随着肾功能障碍的程度和年龄的增高而增高。服用本品的患者应规律检测肾功能，服用最小有效剂量的盐酸二甲双胍缓释片，能够明显降低乳酸酸中毒的发生率。特别是老年患者治疗过程中要严密检测肾功能。＞80岁的糖尿病患者由于更容易发生乳酸酸中毒，不推荐首选本品治疗，除非肌酐清除率的测定提示肾功能没有降低。另外，当任何出现低氧血症、脱水和败血症情况下，都应迅速停用，由于肝功能受损会明显限制乳酸的清除能力，在有临床和实验室证据的肝脏疾病患者应避免使用本品，因为酒精使盐酸二甲双胍对乳酸代谢发生作用，所以服用本品都应避免突然或长期饮用过量酒精。另外，使用血管内放射造影检查或审核外科手术之前都应暂时停用。（见一般注意事项）乳酸酸中毒的发生往往是隐蔽的，仅伴有一些非特征的症状例如不适、肌痛、呼吸困难、嗜睡和非特征的腹部不适。酸中毒更明显时可能伴有低体温、低血压和难治性心率失常。患者和他们的医生应当知道这些症状可能的重要性，当出现这些症状时应当建议患者立即就医（见一般注意事项）。本品应当停用至这种情况完全缓解。如果有提示，血清电解质水平、酮体、血糖水平、血酸碱度、乳酸盐水平甚至二甲双胍水平的测定是有用的。如果患者服用任何剂量治疗初期都出现胃肠道症状，这可能与药物无关，随后出现的胃肠道症状可能是由于乳酸酸中毒或其他严重疾病。服用本品的患者，空腹静脉血浆乳酸盐水平如超过正常范围高限，但低于5mmol/l并不一定意味着即将发生乳酸酸中毒，可能是由于其他机制造成的。例如糖尿病控制不良、肥胖、高强度的体力活动或者是由于处理样本的技术缘故。（见一般注意事项）伴有代谢酸中毒的任何糖尿病患者，如缺乏酮症酸中毒的证据（酮尿或酮血症）则都应疑诊乳酸酸中毒。乳酸酸中毒是必须在医院治疗的急症。服用本品的乳酸酸中毒的患者应立即停药并及时进行支持诊断的检查，由于盐酸二甲双胍是可以被透析出来的（血液动力学状况良好的时候清除速度可以达到170毫升/分钟），因此建议立即进行透析治疗纠正酸中毒，排除蓄积的二甲双胍，经过这样的治疗通常症状会迅速缓解恢复。（见禁忌和一般注意事项）一般注意事项监测肾功能——二甲双胍已知是经过肾脏排泄，随着肾功能受损的程度的增强，二甲双胍蓄积和发生乳酸酸中毒的危险性随之增加。因此，血清肌酐水平超过相应年龄的正常高限的患者不应接受本品治疗。由于肾功能随着年龄有所下降，接受治疗的老龄患者应当在保证足够的降糖作用下调整至最小剂量。老年患者，特别是年龄＞80岁的患者应当常规检测肾功能，通常不应调至最大剂量。（见警告和用法用量）开始治疗前以及此后至少每年应检测，评价肾功能。而预料到会发生肾脏功能障碍的患者，应当更频繁地检测肾脏功能，一旦出现肾功受损的证据则停用。影响肾功或二甲双胍分布的药物的合并使用——可能影响肾功或导致血流动力学明显改变以及干扰二甲双胍分布的合用药物，例如通过肾小管排泌清除的阳离子药物应当慎用。（见(药物相互作用)）血管内注射碘化造影剂进行放射检查（例如静脉泌尿系造影、静脉胆管造影、血管造影和静脉注射造影剂的CT检查）——静脉内使用碘化物对照检查会导致肾功的急性改变，接受二甲双胍治疗的患者可能会发生乳酸酸中毒（见(禁忌)症）。因此计划作这类检查的患者，检查前至检查后48小时应当暂时停用本品，直到肾功能恢复至正常后再次用药。组织缺氧状态——任何原因引起的心血管功能衰竭（休克）、急性充血性心衰、急性心肌梗塞或其他以低氧血症为特征的情况可以办法乳酸酸中毒，也可以导致肾前性氮质血症。本品治疗的患者出现上述情况时应立即停药。外科手术——需接受外科手术的患者应当暂时停用（除了不限制进食和液体的小手术），直到饮食恢复，肾功恢复后再开始服药。饮酒——已知酒精能够影响二甲双胍对乳酸代谢的作用。因此应当警告接受本品治疗的患者避免突然或长期的过量饮酒。肝功能受损——一些乳酸酸中毒的患者合并有肝功能损害，因此通常情况下有肝脏疾病的临床或试验室证据的患者应避免使用本品。维生素B12水平——据报道盐酸二甲双胍片在为期29周的临床对照试验中观察到大约7%的患者既往血清维生素B12水平正常，服药后降至正常水平以下，但不伴有临床表现。这种降低可能是由于干扰了B12内因子复合物对维生素B12的吸收，维生素水平B12的降低很少伴发贫血，停用盐酸二甲双胍片或补充维生素B12后能迅速恢复。建议服用本品的患者应当每年测定血液学参数，出现明显的异常时应该进行恰当的分析和治疗。某些患者（那些摄入或吸收维生素B12和钙不足的患者）可能更容易发生维生素B12水平的降低。这种患者每隔2-3年测定一次血清维生素B12水平是有益的。既往控制良好的2型糖尿病患者临床情况发生变化——既往服用二甲双胍治疗血糖控制良好的2型糖尿病患者出现实验室化验异常或临床异常（特别是乏力或维于言表的不适）应当迅速寻找酮症酸中毒或乳酸酸中毒的证据。测定包括血清电解质、酮体、血糖、血酸碱度、乳酸盐、丙酮酸盐和二甲双胍水平。存在任何类型的酸中毒都应立即停用，开始其他恰当的治疗方法。（见警告）低血糖——单独接受本品治疗的患者正常情况下不会产生低血糖，但当进食过少，或大运动量后没有补充足够的热量，与其他降糖药物联合使用（例如磺脲类药物和胰岛素），饮酒等情况下会出现低血糖。老年、衰弱或营养不良的患者，以及肾上腺和垂体功能低减、酒精中毒的患者更易发生低血糖。老年患者和服用β-肾上腺阻滞剂的患者的低血糖很难辨认。血糖控制不良——固定服用某种降糖药物的患者发生应激时，例如发热、昏迷、感染和外科手术，血糖会暂时控制不良。这时，必须停用本品，暂时改用胰岛素，待急性状态缓解后可以再恢复使用。经过一段时间的应用，口服降糖药的降糖作用会有所降低。这种现象可能是由于潜在疾病的进展或对药物的反映降低，被称为继发失效，应当与治疗开始时由于药物不起作用引起的原发失效相鉴别。本品或磺脲类药物单独治疗，以及本品联合磺脲类药物治疗都可能发生继发失效，这时应当考虑改变治疗，包括开始胰岛素治疗。

详见说明书，请仔细阅读并遵医嘱。