奥氮平片

盐酸多奈哌齐口腔崩解片

奥氮平。

本品的活性成分为盐酸多奈哌齐。

Dr.Reddy`sLaboratoriesLimited

辅仁药业集团有限公司

注册证号H20150142

国药准字H20140071

精神分裂症、躁狂症、双相情感障碍、抑郁症、精神分裂情感障碍。

用于轻度或中度的阿尔茨海默病症状的治疗。

口服。 1.成年人/老人年：初始治疗用量一日一次，一次5mg（以盐酸多奈哌齐计）。本品应于晚上睡前口服。根据患者偏好，将本品置于舌上，待其崩解后，选择用水或不用水吞咽。一日5mg的剂量应至少维持一个月，以评价早期的临床反应，及达到盐酸多奈哌齐稳态血药浓度。一日5mg（一盐酸多奈哌齐计）。推荐一日最大剂量为10mg，大于一日10mg的剂量未做过临床试验。 停止治疗后。眼霜多奈哌齐计的疗效逐渐减退。 2.肝/肾功能不全：对于肾功能不全的患者，由于盐酸多奈哌齐的清除病不受此影响，故服用方法与正常人相似。对于轻至中度肝功能不全患者，本品的暴露量有所增加（参见【药代动力学】），建议根据个人耐受度适当调整剂量。尚无严重肝功能不全的患者用药的临床资料。

禁用于对眼熟安多奈哌齐、哌啶衍生物或制剂中赋形剂有过敏史的患者。

精神分裂症、躁狂症、双相情感障碍、抑郁症、精神分裂情感障碍。

用于轻度或中度的阿尔茨海默病症状的治疗。

最常见的不良事件是腹泻、肌肉痉挛、乏力、恶心、呕吐盒失眠。 非个案报道的不良反应按照系统器官分类和频率列表如下。不良反应发生的频率定义为：极常见（大于或等于1/10），常见（大于或等于1/100小于1/10），罕见（大于或等于1/10，000小于1/1，000），极罕见（小于1/10,000），未知（根据现有数据无法估计）。 *曾有晕厥盒癫痫发作的报道，对于这种症状的患者应考虑出现心脏传导阻滞或成时间窦性停搏的可能性（参见【注意事项】）。 **报告显示，精神紊乱症状（幻觉、以激惹、攻击行为）在减量或停药后好转。 ***如出现无法解释的肝功能障碍，应考虑停用本品。

罕有高血糖的报道，有糖尿病史的患者会罕见酮症酸中毒或昏迷，亦有数例死亡病例报道。某些病例报道有既往的体重增加，这可能是一种促发因素，建议对糖尿病人和存在糖尿病高危因素的人进行适当的临床监查。突然停用奥氮平时，极少出现下列急性症状，诸如出汗、失眠、震颤、焦虑、恶心或呕吐等(<0.01％)。停用奥氮平时建议逐渐减量。1.合并症：离体实验证明奥氮平具有抗胆碱能活性，但临床试验中发生的与抗胆碱作用相关的事件很低。然而，奥氮平治疗有合并疾病的患者的临床经验有限，建议奥氮平慎用于前列腺肥大或麻痹性肠梗阻以及相关病症的患者。不推荐使用奥氮平治疗帕金森病及与多巴胺激动剂相关的精神病。在临床试验中，有报道这类患者服用奥氮平后帕金森症状恶化，或幻觉比安慰剂更为常见和频繁(参见不良反应)，而奥氮平对于这些患者的精神病性症状的疗效与安慰剂相当。在这些试验中，要求患者使用最低起始有效剂量的抗帕金森药物(多巴胺激动剂)保持稳定状态，并且在整个试验过程中保持使用的抗帕金森药物种类和剂量的一致。奥氮平起始为2.5mg/日，并根据研究者的判断最高调整到15mg/日。奥氮平没有被批准用作治疗痴呆有关的精神病和/或行为紊乱，对这类特殊的患者也不推荐使用，因为有增加死亡率和脑血管事件的风险。在一项安慰剂对照的临床试验中(6-12周)，受试者为患有痴呆的精神病和/或行为紊乱的老年人(平均年龄78岁)。和安慰剂比较，用奥氮平治疗的患者的死亡率有2倍的增加(分别为3.5％，1.5％)。但死亡发生率与奥氮平的剂量(平均日剂量为4.4mg)或治疗的周期无正相关性。导致死亡率升高的风险因素包括，年龄大于65岁，吞咽困难，镇静状态，营养不良和脱水，肺部疾病(如吸入或非吸入性肺炎)，或同时服用苯二氮卓。然而，排除这些风险因素，使用奥氮平治疗的患者的死亡率依然高于服用安慰剂的患者。在同一临床研究中，有报道脑血管不良事件(CVAE，即中风，瞬时的缺血发作)，其中包括死亡病例。用奥氮平治疗的患者出现脑血管不良事件的发生率为安慰剂的3倍(分别是1.3％，0.4％)。所有出现脑血管不良事件的用奥氮平和安慰剂治疗的患者均有已经存在的风险因素。与奥氮平治疗有关的CVAE的风险因素包括年龄大于75岁和血管/混合型痴呆。奥氮平的有效性在这些试验中没有证明。在治疗精神病的过程中，患者临床状况的好转可能需要几天甚至几个星期。在此期间应密切监护患者。2.乳糖：奥氮平片剂中含有乳糖。患者服药期间常会出现短暂的无症状性的肝脏转氨酶ALT、AST升高，尤其是治疗早期。因此ALT和/或AST升高的患者、有肝功能损害症状或体征的患者、已表现出局限性肝脏功能减退的患者以及已使用潜在肝毒性药物治疗的患者应慎用奥氮平。治疗期间如出现ALT和/或AST升高，应注意观察并考虑酌减用药量。在业已诊断有肝炎的情况下，应该中断奥氮平治疗。上市后很少接到肝炎的报告，以及极少接到胆汁阻塞或混合性肝损伤的报告。3.脂质改变：在安慰剂对照的临床试验中发现接受奥氮平治疗的患者发生不良的脂质改变(参见在安慰剂对照的临床试验中发现接受奥氮平治疗的患者发生不良的脂质改变(参见[不良反应])，建议进行适当的临床监测。)，建议进行适当的临床监测。4.心血管死亡：在一项回顾性观察研究中，与未服用抗精神病药物的患者相比，使用非典型抗精神病药物(包括奥氮平)或典型抗精神病药物治疗的患者均存在推定心脏性猝死风险的升高，且均与剂量相关(后者风险几乎是未服用抗精神病药物患者的两倍)。在奥氮平的上市后报告中，心脏性猝死事件的报告非常罕见。与其他神经阻滞剂类似，奥氮平慎用于白细胞和/或中性粒细胞计数减低的患者，服用已知能引起中性粒细胞减少症的患者，有药物所致的骨髓抑制/毒性作用病史的患者，合并疾病、放疗或化疗导致骨髓抑制的患者以及嗜酸细胞增多症或骨髓增生症的患者。32名有与氯氮平相关的中性粒细胞减少或粒细胞缺乏病史的患者在奥氮平治疗后未发生中性粒细胞减低，奥氮平与丙戊酸钠合并使用时常见中性粒细胞减少症。有关合并使用锂盐和丙戊酸钠的资料有限。尚无奥氮平与卡马西平合并使用的临床资料，只进行过药代动力学研究。神经阻滞剂恶性综合征(NMS)：NMS是一种与抗精神病药物有关的潜在致死性的疾病。用奥氮平治疗的患者罕有NMS的报道。NMS的临床特征是高热、肌强直、意识改变和植物神经系统功能不稳定(脉搏和血压不规则、心动过速、大汗以及心脏节律紊乱)。附加症状还包括肌酸磷酸激酶升高、肌红蛋白尿(横纹肌溶解)以及急性肾衰。如果患者的症状和体征提示NMS，或表现为不能解释的高热而不伴有NMS的其他临床特征，那么所有的抗精神病药物，包括奥氮平均应停用。奥氮平慎用于有惊厥发作史和有惊厥阈值降低因素的患者。目前奥氮平引起惊厥的报道很少，这些病例绝大多数报告有惊厥史和惊厥危险因素。5.迟发性运动障碍：在为期一年或更短的对照研究中，奥氮平治疗中发生的运动障碍较少，且有统计学显著性。但长期用药会使迟发性运动障碍的危险性增加。因此，若用奥氮平治疗的患者出现迟发性运动障碍的症状和体征，应考虑减少用药量或停药。停止治疗后这些症状可能会出现一过性恶化甚或加重。考虑到奥氮平对中枢神经系统的基本作用，与其他中枢活性药物合用时或用于饮酒患者时应慎重。由于离体奥氮平表现出多巴胺拮抗作用，故可能拮抗直接或间接的多巴胺激动剂的作用。奥氮平治疗老年患者的临床实验中，偶有体位性低血压的报道。与其他抗精神病药一样，用奥氮平治疗65岁以上的患者时建议定期监测患者的血压。临床试验中，接受奥氮平治疗的患者出现有临床意义的QTc间期延长(基线QTcF<500毫秒的患者，基线后任一点的[QTcF]>500毫秒)并不常见(0.1％-1％)，和安慰剂相比，没有统计学差异。但与其他抗精神病药一样，奥氮平与其他已知可以延长QTc间期的药物合用时要谨慎，尤其是在老年患者、先天性长QT综合征患者、充血性心脏衰竭患者、心肌肥厚、低钾血症或低镁血症的患者。对奥氮平治疗与出现静脉栓塞之间的瞬时联系罕有报道(<0.01％)，两者之间的联系尚未确认。然而，由于精神分裂症患者往往伴有后天静脉栓塞的风险，因此所有可能与静脉栓塞相关的风险因素(如对患者实施固定术)均应给予考虑，并采取预防措施。由于奥氮平可能导致瞌睡，患者在操作危险性机械包括机动车时应格外小心。

应当由在阿尔茨海默病的诊断和治疗方面有经验的医师开始并监督盐酸多奈哌齐的治疗。应当通过公认的标准（如美国精神病学会修订的《精神障碍诊断与统计手册》第四版（DSMIV）），《国际疾病分类（第10版）》（ICD10））诊断。只有当患者有可靠的照料着并且能够经常监控病人服用药物时才能开始多奈哌齐的治疗。只要对患者治疗的益处始终存在，治疗可以一直持续。因此，多奈哌齐的临床疗效应当定期重新评估。当治疗的的益处不在存在时，应当考虑终止治疗。每个患者对于多奈哌齐的反应是无法预估的。 对于那些严重的阿尔茨海默病患者及其他类型的记忆损伤（例如：与年龄相关的认知功能减退）患者，盐酸多奈哌齐的应用效果还未全面观察。 麻醉：眼熟啊多奈哌齐为胆碱酯酶抑制剂，麻醉时可能会增强琥珀酰胆碱型药物的肌肉松弛作用。 心血管系统：胆碱酯酶抑制剂因其药理作用，可对心率产生迷走样的作用（如心动过缓），患有“病窦综合征”或其它室上性心脏传导疾病（如窦防或房室传导阻滞）的患者需尤其注意。 曾有昏厥盒癫痫发作的报道，对于出现这种情况的患者应特别警惕发生心脏病传导阻滞或唱时间窦性停博的可能性。 消化系统：对于患溃疡病危险性增大的患者，例如有溃疡病史或合用非甾体抗炎药物（NSAIDs）的患者应检测其症状。但在盐酸多奈哌齐的临床试验中，与安慰剂相比，消化性溃疡或肠胃道出血的发病率未见增加。 泌尿生殖系统：拟胆碱药物可能引起膀胱出口梗阻，但在盐酸多奈哌齐临床试验中未见此作用。 神经系统：拟胆碱药物可能引起癫痫大发作。但癫痫发作也可能是阿尔茨海默病的表现之一。 拟胆碱药有可能加重或诱发椎体外系症状。 呼吸系统：因其拟胆碱作用，有哮喘史或阻塞性肺疾病史的患者应慎用胆碱酯酶抑制剂。 严重肝功能不全：尚无严重肝功能不全患者用药的临床资料。 驾驶及操作机器：多奈哌齐对驾驶汽车和操纵机器的能力有轻至中度的影响。痴呆本身可能会影响驾驶汽车或操纵 机器。另外，在开始服用药物或增加药物剂量时，多奈哌齐可能引起乏力、头晕和肌肉痉挛。对于 服用多奈哌齐的患者，治疗医师应常规评估其继续驾驶汽车或操纵复杂机器的能力。 血管性痴呆临床试验的死亡率 为了研究盐酸多奈哌齐对血管性痴呆（VaD）的治疗作用，进行了三项为期6个月的临床试验，入组患者均符合NINDS-AIREN诊断标准。美国国立神经系统疾病与卒中研究所和瑞士神经科学研究国际协会（NINDS-AIREN）诊断准用于鉴别仅有血管疾病引起的痴呆患者，并排除阿尔茨海默病患者。在第一项研究中，5mg盐酸多奈哌齐组的死亡率为1.0%(2例/198例），10mg盐酸多奈哌齐组的死亡率为2.4%（5例/206例），安慰剂组的死亡率为3.5%（7例/199例）。第二项研究中，5mg盐酸多奈哌齐组的死亡率为1.9%（4例/208例），10mg盐酸多奈哌齐组的死亡率为1.4%（93例/215例），安慰剂组的死亡率为0.5%（1例/193例）。第三项研究中，5mg盐酸多奈哌齐组的死亡率为1.7%，安慰剂组的死亡率为0%。三项VaD临床实验中盐酸多奈哌齐组的联合死亡率为1.7%，高于安慰组1.1%，但是这种差异没有统计学院意义。盐酸多奈哌齐组或安慰剂组患者的死亡大部分是由于各种血管并发症所致，这种情况在患有潜在血管疾病的老年人中式可以预见的。对所有严重的非致命或致命性的事件进行的分析显示，盐酸多奈哌齐组和安慰剂组的血管性事件的发生率没有统计学差异。 在阿尔茨海默病的综合研究中，当这些研究和其他类型痴呆包括血管性痴呆的研究综合分析时，安慰剂组死亡率高于盐酸多奈哌齐组。