奥氮平片

重酒石酸卡巴拉汀胶囊

活性成份：奥氮平 化学名称：2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯二氮杂 分子式：C17H20N4S 分子量：312.43

本品的主要成分为卡巴拉汀。

北大医药股份有限公司

浙江京新药业股份有限公司

国药准字H20223516

国药准字H20183124

精神分裂症、躁狂症、双相情感障碍、抑郁症、精神障碍性痴呆、精神发育迟滞伴发精神障碍。

本品用于治疗轻、中度阿尔茨海默型痴呆的症状。

1、早晚进餐时与食物同服，胶囊需吞服。 2、在三项关键的临床研究中，每日2次的用法被证明有效，且耐受良好。其中一项研究也包括试用每日3次的用法，结果表明，在疗效和耐受性方面可能是有益的。因此，不能耐受每日2次用法的患者，在每天服药总量相同的情况下，应该考虑分3次服用。 3、剂量：起始剂量3mg/日（1.5mg每日两次），根据个体差异，至少每隔2周增加剂量，以达到最大可耐受剂量，但每日不应超过12mg。临床研究证明，每日服用本品Mmg临床疗效更佳，所以大多数患者的目标剂量值应该定在每日6-12mg范围内。三项III期临床研究中，有一项研究表明，每日服用低于6mg也有效，并由汇总的疗效数据分析所支持。 4、剂量递增：如果服用3mg/日，经过最少2周的治疗后，耐受良好，那么剂量可以增加到6mg/日，以后日剂量增加到9mg，然后增加到12mg，都要依赖于对调整前的服用剂量具有良好的耐受性，并且只有在当前剂量水平治疗至少2周后，才可以考虑增加量，如果出现不良反应（如恶心、呕吐、腹痛或食欲减退）或体重下降，少服用一剂或多剂药物可能会改善。然而，如果这些症状持续存在，应该将日剂量降回到以前耐受良好的剂量水平。 5、最大推荐剂量：12mg/日（6mg每日两次）。特殊人群儿科患者儿童和青少年（年龄小于18岁）：尚未在儿童中研究艾斯能，因此不推荐在儿童中使用本品。 6、肾功能损伤或轻中度肝功能损伤患者的应用：肾功能损伤或轻中度肝功能损伤患者不必调整剂量。当增加剂量时，必须严密监控个体耐受性。但是，由于在中度肾功能损伤和轻度至中度肝功能损伤的患者中药物暴露量升高，应根据个体耐受性递增推荐剂量，并进行密切监测，因为有临床上显著肾功能损伤或肝功能损伤的患者可能发生更多剂量依赖性不良反应。尚未在严重肝功能损伤的患者中进行研究（参见药代动力学及注意事项）。 7、重新开始治疗：通常不良反应的发生率和严重程度在较高剂量水平上会增加。如果治疗中断超过3天，应该以最低日剂量重新开始，然后按照如上所述进行剂量递增。或遵医嘱。 临床应用及指南 王建东通过研究重酒石酸卡巴拉汀胶囊微生物限度检查方法验证，得出结论本方法可用于重酒石酸卡巴拉汀胶囊的微生物限度检查。（海峡药学,2012,24(05):48-50.）

1、已知对重酒石酸卡巴拉汀，其它氨基甲酸衍生物或其它配方成分过敏的患者禁止使用本品。 2、由于未进行相关研究，本品禁止应用于严重肝脏损害的患者。

精神分裂症、躁狂症、双相情感障碍、抑郁症、精神障碍性痴呆、精神发育迟滞伴发精神障碍。

本品用于治疗轻、中度阿尔茨海默型痴呆的症状。

1、最常报道的药物不良反应为胃肠道反应，包括恶心（38%）和呕吐（23%），特别是在剂量递增期。在临床试验中发现，女性患者更易于出现胃肠道反应和体重下降。 2、常见不良反应： （1）精神障碍：激越、意识模糊、焦虑。 （2）神经系统异常：头痛、嗜睡、震颤。 （3）胃肠系统异常：腹痛和消化不良。 （4）皮肤和皮下组织异常：多汗。 （5）全身异常以及给药部位反应：疲劳和衰弱、不适。 （6）其他：体重下降。 3、偶见不良反应： （1）精神障碍：失眠、抑郁。 （2）神经系统异常：晕厥。 （3）肝胆异常：肝功能检测异常。 （4）全身异常以及给药部位反应：跌倒。 4、罕见不良反应： （1）神经系统异常：痫性发作。 （2）心脏异常：心绞痛、心肌梗死。 （3）肠胃系统异常：胃和十二支肠溃疡。 （4）皮肤和皮下组织异常：皮疹、瘙痒。 5、非常罕见不良反应： （1）感染和传染：泌尿道感染。 （2）神经障碍：幻觉。 （3）心脏异常：心律失常、心肌梗死（如：心动过缓、房室传导阻滞、房颤和心动过速）。 （4）胃肠系统异常：胃肠道出血、轻度胰腺炎、与食管劈裂相关的严重呕吐。 （详细信息见说明书）

以下内容来自本品国外说明书信息。中国尚未批准本品用于18岁以下儿科人群。使用抗精神病药物治疗过程中，患者临床症状的改善可能需要几天甚至几个星期，在此期间应密切监护患者。痴呆相关精神病性和/或行为障碍痴呆相关精神病性和/或行为紊乱的患者，不推荐使用奥氮平治疗，因为有增加死亡和脑血管事件的风险。在一项安慰剂对照的临床试验中(6-12周)，受试者为患有痴呆相关精神病性和/或行为紊乱的老年人(平均年龄78岁)。和安慰剂比较，用奥氮平治疗的患者死亡率增加了2倍(分别为3.5%，1.5%)。但升高的死亡发生率与奥氮平的剂量(平均日剂量为4.4mg)或治疗的持续时间无相关性。导致死亡率升高的风险因素包括：年龄大于65岁，吞咽困难，镇静状态，营养不良和脱水，肺部疾病(如吸入或非吸入性肺炎)，或同时服用苯二氮类药物。然而，排除这些风险因素，使用奥氮平治疗的患者的死亡率依然高于使用安慰剂的患者。在同一临床试验中，有报道脑血管不良事件(CVAE，即中风，短暂性脑缺血发作)，其中包括死亡病例。用奥氮平治疗的患者出现脑血管不良事件的发生率为安慰剂的3倍(分别是1.3%，0.4%)。所有出现脑血管不良事件的用奥氮平和安慰剂治疗的患者均有已经存在的风险因素。与奥氮平治疗有关的CVAE的风险因素包括年龄大于75岁和血管/混合型痴呆。奥氮平的有效性在这些试验中没有得到证实。帕金森症不推荐使用奥氮平治疗帕金森症及与多巴胺激动剂相关的精神病。在临床试验中，有报道这类患者服用奥氮平后帕金森症状恶化，或幻觉比安慰剂更为常见和频繁，而奥氮平对于这些患者的精神病性症状的疗效与安慰剂相当。在这些试验中，要求患者在开始时使用最低有效剂量的抗帕金森药物(多巴胺激动剂)保持稳定状态，并且在整个试验过程中保持使用的抗帕金森药物种类和剂量的一致。奥氮平起始剂量为2.5mg/日，并根据研究者的判断最高调整到15mg/日。神经阻滞剂恶性综合征(NMS)NMS是一种与抗精神病药物有关的潜在致死性疾病。用奥氮平治疗的患者罕有NMS的报道。NMS的临床表现包括高热、肌肉强直、精神状态改变和植物神经系统功能不稳定现象(不规则脉搏或血压、心动过速、发汗和心律失常)。其它体征可能包括肌酐磷酸激酶升高、肌红蛋白尿(横纹肌溶解症)和急性肾衰竭。若患者出现NMS的临床表现，或者存在没有其他的NMS临床表现但无法解释的高热时，需要终止所有抗精神病药物，包括奥氮平。高血糖和糖尿病高血糖和/或糖尿病发展或恶化偶伴随酮症酸中毒或昏迷，包括有些死亡的病例，偶见这方面的报告。某些病例报道有既往的体重增加，这可能是一种促发因素，建议根据抗精神药物使用指南进行适当的临床监测，如测量患者在基线、接受奥氮平治疗12周和之后每年的血糖值。对使用任何抗精神病药物(包括奥氮平片)的患者，应观察其高血糖的体征和症状(如口渴、多尿、贪食和乏力)，对糖尿病和存在糖尿病危险因素的患者应定期监测血糖以免恶化，应对体重进行定期监测(如基线、接受奥氮平治疗4周、8周、12周和之后的每个季度)。脂质改变在安慰剂对照的临床试验中观察到接受奥氮平治疗的患者出现脂质的异常改变。对脂质的改变，尤其是血脂异常和存在血脂紊乱危险因素的患者，应在临床上进行适当的监测，对使用任何抗精神药物(包括奥氮平片)的患者，应根据抗精神病药物使用指南进行脂质的定期监测(如基线、接受奥氮平治疗12周和之后每五年)。抗胆碱能活性离体实验证明奥氮平具有抗胆碱能活性，但临床试验中发生的与抗胆碱作用相关的事件很少。然而，奥氮平治疗有合并疾病的患者的临床经验有限，建议奥氮平慎用于前列腺肥大或麻痹性肠梗阻以及相关病症的患者。肝功能患者服药期间常会出现短暂的无症状性的肝脏氨基转移酶(ALT/AST)升高，尤其是治疗早期。因此ALT和/或AST升高的患者、有肝功能损害症状或体征的患者、已表现出局限性肝脏功能减退的患者以及已使用潜在肝毒性药物治疗的患者应慎用奥氮平。已诊断有肝炎(包括肝细胞型、胆汁郁积型或混合性肝损伤)的情况下，应该停止奥氮平治疗。中性粒细胞减少症奥氮平慎用于由任何原因引起的白细胞和/或中性粒细胞计数减低的患者、正在服用能引起中性粒细胞减少症药物的患者、有药物所致的骨髓抑制/毒性作用病史的患者、由合并疾病、放疗或化疗导致骨髓抑制的患者以及嗜酸细胞增多症或骨髓增生症的患者。奥氮平与丙戊酸钠合用时常见中性粒细胞减少症。停药反应突然停用奥氮平时，罕见下列急性症状，如出汗、失眠、震颤、焦虑、恶心或呕吐等(≥0.01%且＜0.1%)。QT间期临床试验中，偶见(0.1%-1%)接受奥氮平治疗的患者出现有临床意义的QTc间期延长(基线QTcF＜500毫秒的患者，基线后任一点的[QTcF]≥500毫秒)，和安慰剂相比，出现的心脏相关事件没有统计学差异。但奥氮平与其他已知可以延长QTc间期的药物合用时要谨慎，尤其是在老年、先天性长QT综合症、充血性心脏衰竭、心肌肥厚、低钾血症或低镁血症的患者。静脉栓塞偶见(≥0.1%且＜1%)对使用奥氮平治疗与出现静脉栓塞之间时序联系的报道，两者之间的联系尚未确认。然而，由于精神分裂症患者往往伴有后天静脉栓塞的风险，因此所有可能与静脉栓塞相关的风险因素(如对患者实施固定术)均应予以考虑，并采取预防措施。一般中枢神经系统作用考虑到奥氮平对中枢神经系统的基本作用，与其他中枢活性药物合用时或用于饮酒患者时应慎重。由于离体奥氮平表现出多巴胺拮抗作用，故可能拮抗直接或间接的多巴胺激动剂的作用。惊厥奥氮平慎用于有惊厥发作史和有惊厥阈值降低因素的患者。目前偶见奥氮平引起惊厥的报道，这些病例绝大多数报告有惊厥史和惊厥危险因素。迟发性运动障碍在为期一年或更短的对照研究中，奥氮平与发生率较低的治疗相关运动障碍显著相关。然而，长期用药会增加发生迟发性运动障碍的风险。因此，如果使用奥氮平治疗的患者出现迟发性运动障碍体征或症状，应当考虑降低剂量或停药。停止治疗后这些症状可能会出现一过性恶化或加重。体位性低血压奥氮平治疗老年患者的临床试验中，偶有体位性低血压的报道。用奥氮平治疗65岁以上的患者时建议定期监测患者的血压。心源性猝死奥氮平上市后报告中报道了患者因使用奥氮平引起的心源性猝死事件。在一项回顾性观察研究中，接受奥氮平治疗的患者出现心源性猝死的风险约为未服用抗精神病药物患者的两倍。该研究的一项合并研究结果显示，奥氮平与其他非典型抗精神病药物引起该事件的风险相当。儿科患者在年龄为13-17岁患者中的临床试验显示有多种不良反应：包括体重增加，代谢改变和催乳素增加。乳糖奥氮平片含有乳糖。患有罕见的遗传性半乳糖不耐症、拉普乳糖酶缺乏症和葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者禁止服用此药。对驾驶和操作机器能力的影响没有进行奥氮平对驾驶和操作机器能力的研究。由于奥氮平可以导致嗜睡和头晕，患者在操作机器，包括机动车辆时应谨慎。

1、应该从1.5mg每日两次开始治疗，递增至患者的维持剂量。如果中断用药超过3天，应该以最低每日剂量重新开始治疗，以减少不良反应的发生率（例如严重呕吐）（参见用法用量）。 2、开始治疗和/或增加剂量时可能发生胃肠道异常，例如恶心、呕吐和腹泻。降低剂量可改善。长时间呕吐或腹泻导致脱水体征或症状的患者，应该降低剂量或停药，并以静脉输液（参见不良反应）。脱水可能会造成严重后果（见不良反应）。 3、与所有胆碱酯酶抑制剂相同，使用卡巴拉汀治疗阿尔茨海默病的患者可能会发生体重下降。本品治疗期间应密切监测患者的体重。体重低于50kg的患者可能发生更多不良事件，更有可能因不良事件停止治疗。 4、与其它拟胆碱能药物一样，当给予病态窦房结综合征（SSS）或其它心脏传导阻滞（窦房性传导阻滞，房室传导阻滞）的患者服用本品时，必须格外谨慎（参见不良反应）。 5、胆碱神经兴奋可以引起胃酸分泌增多，也可能会加重尿路梗阻和癫痫发作，当治疗有此种情况的患者时，建议慎重。同其它拟胆碱药物一样，有哮喘病史或其它阻塞性肺疾病的患者需慎用重酒石酸卡巴拉汀。 6、与其它拟胆碱药一样，卡巴拉汀可能会导致或使患者锥体外系反应加剧，在使用艾斯能胶囊或口服溶液治疗的帕金森病引起的痴呆患者中，帕金森症状恶化，尤其是震颤被观察到。 7、特殊人群：在临床上明显的肾功能损伤或肝功能损伤的患者可能发生更多不良事件。应该根据个体耐受性，密切监测推荐的给药剂量和递增计量（参见【用法用量】）。 8、驾驶或操作机器：阿尔茨海默痴呆和帕金森病引起的痴呆患者可能引起渐进性驾驶能力损伤或者影响使用机械的能力。可能引起头晕和失眠，主要是在开始治疗或增加剂量时期。因此，在艾斯能治疗痴呆症的患者中，主治医师应定期评价继续驾驶或操作复杂机械的能力。触摸其它剂型后需要避免接触眼睛。在去除后应用肥皂洗手并冲洗干净。如果接触到眼睛或者接触其它剂型后眼睛变红，则需要用大量清水冲洗，如症状未缓解，则应尽快就医。 9、孕妇及哺乳期妇女用药： （1）妊娠期：动物实验表明，重酒石酸卡巴拉汀无致畸作用。因为尚缺乏人妊娠时服用本品的安全性试验资料。所有，孕妇服用本品应权衡利弊。 （2）哺乳期：在动物中，卡巴拉汀和/或代谢产物进入乳汁。本品是否从人体的乳汁中分泌，目前尚不清楚。建议服用本品的患者应停止哺乳喂养。 10、儿童用药：不推荐儿童服用本品。 11、老年用药：尽管老年人重酒石酸卡巴拉汀生物利用度高于年轻健康志愿者，但对50-92岁阿尔茨海默病患者试验后结果表明，其重酒石酸卡巴拉汀生物利用度不随年龄增加而变化。 12、药物过量： （1）症状和体征：多数意外发生用药过量的病例并未表现出任何临床症状或体征，而且几乎所有过量患者仍可继续使用本品。出现的症状主要是恶心、呕吐、腹泻、腹痛、头晕、震颤、头痛、嗜睡、心动过缓、意识模糊、多汗、萎靡、高血压和幻觉。由于已知胆碱酯酶抑制剂对心脏活动有迷走神经紧张效应，故可以发生心动过缓和/或晕厥。胆碱酯酶抑制剂用药过量可导致胆碱能危象，特征表现为：重度恶心、呕吐、流涎、多汗、心动过缓、低血压、呼吸抑制和抽搐。有可能发生肌无力，且如果累及呼吸肌还可能导致死亡。卡巴拉汀用药过量中罕有报告致死性结局，且与卡巴拉汀的关系尚不清楚。用药过量的症状和结局在每位患者中不尽相同，结局（可预见与用药过量有关）的严重程度也各不相同。 （2）治疗：因重酒石酸卡巴拉汀的血浆半衰期约1小时。乙酰胆碱酯酶抑制作用持续约9小时，故推荐在随后的24小时内对无症状用药过量患者不应继续使用本品。对用药过量且出现严重恶心、呕吐的患者应考虑使用止吐药。必要时对其它不良反应给予对症治疗。对严重用药过量的患者可使用阿托品。阿托品硫酸盐初始推荐剂量0.03mg/kg，静脉注射，随后可根据其临床疗效调整使用剂量。不推荐东莨菪碱作为解毒药使用。