盐酸四环素片

注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白

本品主要成份为：盐酸四环素。其化学名称为：6-甲基-4-(二甲氨基)-3,6,10,12,12a-五羟基-1,11-二氧代-1,4,4a，5,5a,6,11,12a-八氢-2-并四苯甲酰胺盐酸盐。

每瓶含重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白25毫克，甘露醇40毫克，蔗糖10毫克，三羟甲基氨基甲烷1.2毫克。用1毫升灭菌注射用水溶解。

福建汇天生物药业有限公司

上海赛金生物医药有限公司

国药准字H35020381

国药准字S20110004

1.本品作为首选或选用药物应用于下列疾病。（1）立克次体病，包括流行性斑疹伤寒、地方性斑疹伤寒、洛矶山热、恙虫病和Q热。（2）支原体属感染。（3）衣原体属感染，包括鹦鹉热、性病、淋巴肉牙肿、非特异性尿道炎、输卵管炎、宫颈炎及沙眼。（4）回归热。（5）布鲁菌病。（6）霍乱。（7）兔热病。（8）鼠疫。（9）软下疳。治疗布鲁菌病和鼠疫时需与氨基糖苷类联合应用。2.由于目前常见致病菌对四环素类耐药现象严重，仅在病原菌本品呈现敏感时，方有指征选用该类药物。本品亦不宜用于治疗溶血性链球菌感染和任何类型的葡萄球菌感染。3.本品可用于对青霉素类过敏的破伤风、气性坏疽、雅司、梅毒、淋病和钩端螺旋体病以及放线菌属、单核细胞增多性李斯特菌感染的患者。

本品适用于中度及重度强直性脊柱炎或成年患者。

口服，成人常用量：一次0.25～0.5g，每6小时1次。8岁以上小儿常用量：一日25～50mg/kg，分4次服用。疗程一般为7～14日，支原体肺炎、布鲁菌病需3周左右。

本品应在医生指导下使用。成人推荐剂量每次50mg，皮下注射，每周一次。注射前每瓶用1毫升灭菌注射用水溶解。

对四环素类药物过敏者禁用。

本药品不得用于败血症、结核病患者、对本品或其组分过敏的患者禁用。

1.本品作为首选或选用药物应用于下列疾病。（1）立克次体病，包括流行性斑疹伤寒、地方性斑疹伤寒、洛矶山热、恙虫病和Q热。（2）支原体属感染。（3）衣原体属感染，包括鹦鹉热、性病、淋巴肉牙肿、非特异性尿道炎、输卵管炎、宫颈炎及沙眼。（4）回归热。（5）布鲁菌病。（6）霍乱。（7）兔热病。（8）鼠疫。（9）软下疳。治疗布鲁菌病和鼠疫时需与氨基糖苷类联合应用。2.由于目前常见致病菌对四环素类耐药现象严重，仅在病原菌本品呈现敏感时，方有指征选用该类药物。本品亦不宜用于治疗溶血性链球菌感染和任何类型的葡萄球菌感染。3.本品可用于对青霉素类过敏的破伤风、气性坏疽、雅司、梅毒、淋病和钩端螺旋体病以及放线菌属、单核细胞增多性李斯特菌感染的患者。

本品适用于中度及重度强直性脊柱炎或成年患者。

1.消化系统：胃肠道症状如恶心、呕吐、上腹不适、腹胀、腹泻，偶有胰腺炎等。偶有食管炎和食管溃疡的报道，多发生于服药后立即上床的患者。2.肝毒性：通常为脂肪肝变性，妊娠期妇女、原有肾功能损害的患者易发生，亦可发生于并无上述情况的患者。本品所致胰腺炎也可与肝毒性同时发生，患者并不伴有原发性肝病。3.变态反应：多为斑丘疹和红斑，此外可见荨麻疹、血管神经性水肿、过敏性紫癜、心包炎以及系统性红斑狼疮皮损加重，表皮剥脱性皮炎并不常见。偶有过敏性休克和哮喘发生。某些用本品的患者日晒时可能有光敏现象。所以，建议患者不要直接暴露于阳光或紫外线下，一旦皮肤有红斑应立即停药。4.血液系统：偶可引起溶血性贫血、血小板减少、中性粒细胞减少和嗜酸粒细胞减少。5.中枢神经系统：偶可致良性颅内压增高，可表现为头痛、呕吐、视神经乳头水肿等。6.肾毒性：原有显著肾功能损害的患者可能发生氮质血症、高磷酸血症和酸中毒。7.二重感染：长期应用本品可诱发耐药金葡菌、革兰阴性杆菌和真菌等引起的二重感染，严重者可致败血症。8.本品的应用可使人体内正常菌群减少，导致维生素缺乏，真菌繁殖，出现口干、咽炎、口角炎、舌炎等。

常见的不良反应包括注射部位反应和上呼吸道感染。注射部位反应表现为注射部位轻度到中度的红肿、疼痛、搔痒和肿胀等，一般不需停药。注射部位反应通常发生在开始治疗的第1个月内，平均持续3-5天，以后逐渐消失。其它不良反应包括皮疹、发热、白细胞减少、头痛、头晕、腹泻、恶心、乏力、面部肿胀等。 根据国外文献报道，同类产品治疗强直性脊柱炎、类风湿关节炎、银屑病关节炎及银屑病的不良反应相似，不良反应还有如下报道，在使用本品过程中也可能发生： 严重感染 在所有临床试验中，类风湿关节炎患者出现的严重感染有：肾盂肾炎、支气管炎、,化脓性关节炎、腹部脓肿、蜂窝组织炎、骨髓炎、伤口感染、肺炎、足脓肿、腿部溃疡、腹泻、鼻窦炎和败血症。同类产品上市后，严重感染包括败血症和死亡也有报道。这些严重感染有些发生在开始使用后几周内，很多患者除患有类风湿关节炎外，同时还合并有如糖尿病、充血性心衰、慢性或活动性感染。一项有关败血症临床试验提示，重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白可增加败血症患者的死亡率。 恶性肿瘤 在重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体－抗体融合蛋白对照试验（时间3-6个月）中，治疗组3435名患者中有两例患淋巴瘤，而对照组1335名患者中无淋巴瘤发生。 在重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体－抗体融合蛋白开放对照临床试验中，4650名患者接受了约9062患者年的治疗，共出现7例淋巴瘤，发病率是正常人群的两倍。 在3389名类风湿关节炎患者接受重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白治疗，平均治疗时间28个月（治疗总计时间为8000患者年）的临床试验中，观察到6例淋巴瘤，平均每100患者年发生0.07例。除淋巴瘤外还发现55例其他癌变，其中多数为结肠癌、乳腺癌、肺癌和前列腺癌，发病率与常发癌种类与通常人群相似。第六个月进行的肿瘤分析表明在长达三年的观察期内，癌症病发率一直稳定在某一水平。重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体－抗体融合蛋白治疗与恶性肿瘤发生的关系尚不清楚。 免疫原性 在对接受重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白治疗的类风湿关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎和银屑病患者进行的多个时间点重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白抗体的检测中，约6％的患者中，至少一次检测到针对TNF受体部分或其他部分的抗体，这些抗体均为非中和性的抗体，未观察到抗体产生与疗效或不事件有相关关系。重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白的长期免疫原性尚不清楚。 自身抗体 对类风湿关节炎患者不同的时间点采集的血清进行自身抗体检测的结果显示，在试验Ⅰ和试验Ⅱ中，新发生抗核抗体（ANA）阳性（滴度＞1:40）的患者比例，重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白治疗组（11％）较安慰剂组（5％）高。放免试验结果显示，新发生抗双链DNA抗体的患者比例（15％）也比安慰组（4％）高。用人短膜虫法检测，重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白组为3％，安慰剂组为0。抗心脂抗体的发生的比例，重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白组与安慰剂组相似。在试验Ⅲ中，重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白治疗组与MTX治疗组相比，自身抗体的产生无显著差异。长期使用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白治疗对自身免疫性疾病发生的影响尚不清楚。 神经系统 用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白治疗，会极偶然发生中枢神经系统脱髓鞘病变，但与重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白的关系目前尚不清楚。因此建议医生对既往有脱髓鞘病变的患者应慎用本品。 血液系统： 用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白治疗，会极偶然发生血细胞减少，包括发生再生障碍性贫血，但与重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白的关系尚不清楚。因此建议医生对有血液学异常史的患者慎用本品。在治疗过程中，如果发生血液系统的异常或感染的症狀(如：持续高热、瘀斑、出血及面色苍白)应立即就医，并进行血常规检测。如果有血液系统的不良反应，应中止本品的治疗。

1.交叉过敏反应：对一种四环素类药物呈过敏者可对本品呈过敏。2.对诊断的干扰：1.测定尿邻苯二酚胺（Hingerty法）浓度时，由于本品对荧光的干扰，可使测定结果偏高。2.本品可使碱性磷酸酶、血尿素氮、血清淀粉酶、血清胆红素、血清氨基转移酶（AST、ALT）的测定值升高。3.长期用药应定期检查血常规以及肝、肾功能。4.应用本品时应饮用足量（约240ml）水，避免食道溃疡和减少胃肠道刺激症状。5.本品宜空腹口服，即餐前1小时或餐后2小时服用，以避免食物对吸收的影响。6.下列情况存在时须慎用或避免应用：1.原有肝病者不宜用此类药物。2.肾功能损害的患者不宜应用此类药物，如确有指征应用时须慎重考虑，并调整剂量。7.治疗性病时，如怀疑同时合并梅毒螺旋体感染，用药前须行暗视野显微镜检查及血清学检查，后者每月1次，至少4次。本品可透过胎盘屏障进入胎儿体内，沉积在牙齿和骨的钙质区内，引起胎儿牙齿变色，牙釉质再生不良及抑制胎儿骨骼生长，该类药物在动物实验中有致畸胎作用，因此妊娠期妇女不宜应用。妊娠期妇女对四环素的肝毒性反应尤为敏感，应避免使用此类药物。本品可自乳汁分泌，乳汁中浓度较高，对乳儿有潜在的发生严重不良反应的可能，哺乳期妇女应用时应暂停哺乳。在牙齿发育期间（怀孕中后期、婴儿和8岁以下儿童）应用本品时，四环素可在任何骨组织中形成稳定的钙化合物，导致恒齿黄染、牙釉质发育不良和骨生长抑制，故8岁以下小儿不宜用本品。老年患者常伴有肾功能减退，因此需调整剂量。应用本品易引起肝毒性，故老年患者需慎用。

1．有反复发作感染史或患有易导致感染的潜在疾病时，应慎用本品；在使用本品时，如患者出现上呼吸道感染或有其他明显感染倾向时，应暂停使用本品，并及时到医院就诊，由医生根据具体情况指导治疗。 2．当发生严重感染如糖尿病继发感染、结核杆菌感染等时，患者应停止使用本品。 3．在使用本品时，如发生过敏反应或严重过敏反应，应立即停止使用本品，并给予相应治疗。 4．虽然没有数据证明本品对心脏有损害，但心衰患者需使用本品时，应极为慎重。 5．由于TNF可调节炎症和细胞免疫反应，使用本品治疗时，可能会影响机体抵抗感染和恶性肿瘤的防御机能， 6．患者在使用本品治疗时，可同时接种疫苗，但不能接种活疫苗。目前尚无使用本品的患者在接种活疫苗后造成传播感染的数据。