米诺希 (美洛昔康胶囊)

他克莫司胶囊

本品主要成分为美洛昔康。

本品主要成份为他克莫司，化学名称为：[3S-[3R*[E(1S*，3S*，4S*)]，4S*，5R*，8S*，9E，12R*，14R*，15S*，16R*，18S*，19S*，26aR*]]-5，6，8，11，12，13，14，15，16，17，18，19，24，25，26a-六-癸氢-5，19-二羟基-3-[2-(4-羟-3-甲氧环己基)-1-甲基乙烯基]-14，16-二甲氧-4，10，12，18-四甲基-8-(2-丙烯基)-15，19-环氧-3H-吡啶并[2，1-c][1，4]氧杂氮杂环二十三碳烯-1，7，20，21(4H，23H)-四酮，一水合物。

四川科伦药业股份有限公司

AstellasIrelandCo.,Ltd.（爱尔兰）

国药准字H20040363

国药准字J20150101

适用于类风湿性关节炎的症状治疗、疼痛性骨关节炎（关节病、退行性骨关节病）的症状治疗

器官移植排斥反应、肝脏疾病、肾脏疾病、自身免疫性疾病、皮肤疾病

口服，用水或流质送服吞咽。1.类风湿性关节炎：每天15毫克，根据治疗后反应，剂量可减至7.5毫克／天。2.骨关节炎：7.5毫克／天，如果需要，剂量可增至15毫克／天。3.对于不良反应有可能增加的病人：治疗开始剂量7.5毫克／天。4.严重肾衰竭的病人透析时：剂量不应超过7.5毫克／天。5.儿童适用的剂量尚未确定，目前只限于成人使用。每日最大建议剂量为15毫克。

对本品过敏者，活动性消化性溃疡者，严重肝功能不全者，非透析严重肾功能不全者，使用乙酰水杨酸或其他NSAID后出现哮喘、鼻腔息肉、血管水肿或荨麻疹等症状的病人，小于15岁的儿童、青少年，及妊娠、哺乳期妇女忌用。

适用于类风湿性关节炎的症状治疗、疼痛性骨关节炎（关节病、退行性骨关节病）的症状治疗

器官移植排斥反应、肝脏疾病、肾脏疾病、自身免疫性疾病、皮肤疾病

据国外研究资料报道，口服本品的不良反应发生率如下：（1）胃肠道：频率超过1％：消化不良、恶心、呕吐、腹痛、便秘、胀气、腹泻。频率介于0.1％～1％之间：短暂的肝功能指标异常（如转氨酶或胆红素升高）。食道炎、胃十二指肠溃疡，隐伏或肉眼可见的胃肠道出血。频率小于0.1％：胃肠道穿孔、结肠炎。（2）血液：频率超过1％：贫血。频率介于0.1％～1％之间：血细胞计数失调，包括白细胞分类计数、白细胞减少和血小板减少，同时使用潜在的骨髓毒性药物，特别是氨甲喋呤，是导致出现血细胞减少的因素之一。（3）皮肤病学：频率超过1％：瘙痒、皮疹。频率介于0.1％～1％之间：口炎、荨麻疹。频率小于0.1％：感光过敏。（4）呼吸道：频率少于0.1％：已有报道在使用阿司匹林或其他NSAID，包括美洛昔康之后有个体出现急性哮喘。（5）中枢神经系统：频率多于1％：轻微头晕、头痛。频率介于0.1％～1％之间：眩晕、耳鸣、嗜睡。（6）心血管：频率多于1％：水肿。频率介于0.1％～1％之间：血压升高、心悸、潮红。（7）泌尿生殖系统：频率介于0.1％～1％之间：肾功能指标异常（血清肌酐和/或血清尿素升高）。（8）过剂量：因为没有已知的解毒药，所以在过剂量情况时应采取胃排空及支持疗法，有临床试验表明消胆胺可促进美洛昔康的排泄。

1.与使用其他的NSAID一样，对于具有上消化道病史和正在使用抗凝剂的病人使用本品应该注意，若出现消化性溃疡或胃肠道出血应该停止使用本品。2.对出现粘膜与皮肤不良反应的病人应特别注意并且考虑停止使用本品。3.NSAID对在维持肾灌注中起支持作用的肾前列腺素的合成有抑制作用。因此对于肾血流和血容量减少的病人，使用NSAID可能助长明显的肾脏失代偿，但停用NSAID后，肾功能通常恢复到用药前水平。下列病人最有可能出现上述反应：脱水病人、充血性心脏衰竭病人、肝硬变病人、肾病变综合疾病人、明显肾疾病患者、使用利尿剂治疗的病人，以及因做大外科手术而导致血容量减少的病人，在治疗初期对上述病人的利尿容量和肾功能应仔细监控。4.有很少报道NSAID可能会引起间质性肾炎、肾小球肾炎、肾髓质坏死或肾病综合症。对晚期肾衰竭血液透析病人使用本品的剂量不应高于7.5毫克，对中度或轻度肾操作病人剂量可以不减（即肌酸酐清除率大于25ml/分的病人）。5.与使用大部分其他NSAID一样，偶有报道血清转氨酶或其他肝功能参数外升高者，大部分情况只是很小和短暂高于正常范围，如果这一异常为显著或持续的，应停用本品并进行追踪检查。6.对于临床稳定的肝硬化病人剂量可以不减。7.因虚弱或衰竭病人对副作用耐受较差，故应仔细监护。与使用其他NSAID一样，对可能有肾、肝及心功能损坏的老年患者，用药应加小心。8.药物对人驾车和使用机械的能力的影响没做过专门的研究，然而，当不良反应如眩晕和嗜睡出现时，建议限制这些活动。

本品应由有免疫抑制治疗和器官移植病人管理经验的医师处方。服用本品的患者应由配备足够实验室设备和医护人员的医疗机构进行随访。负责维持治疗的医师应掌握进行随访所需的全部信息。移植术后早期应对下列参数进行常规监测：血压、心电图、神经和视力状态、空腹血糖、电解质(特别是血钾)、肝肾功能检查、血液学参数、凝血值、血浆蛋白测定。如上述参数发生了临床相关变化，应考虑调整免疫抑制治疗方案。已观察到的用药错误，包括因不慎、无意或无监督情况下转换应用他克莫司胶囊或他克莫司缓释胶囊。这可能导致严重不良事件，包括移植物排斥或其它因他克莫司暴露不足或过量而引起的副作用。患者应维持他克莫司单一剂型及相应的日给药方案。改变剂型或调整剂量方案只能在移植专家严密的监督下方可进行。服用本品期间应避免同时服用含贯叶连翘的草药制剂或其他草药制剂，相互作用的风险可能导致本品血浓度的下降和临床疗效的降低。腹泻期间他克莫司的血浓度可能发生显著的改变，推荐在腹泻发作期间应严密监测他克莫司的血浓度。应避免将他克莫司和环孢素一同服用，对于先前接受过环孢素治疗的患者给予他克莫司时应谨慎。因本品含乳糖。应特別注意患有半乳糖不耐症、乳糖酵素缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收障碍等罕见遗传疾病的患者。他克莫司可能引起视力和神经系统障碍，如果本品与酒精同服，可能加剧这种作用。淋巴瘤和其他恶性瘤使用免疫抑制剂(包括普乐可复)的患者发生淋巴瘤和其他恶性肿瘤，尤其是皮肤癌的风险增加。风险似乎与免疫抑制的强度和持续时间有关，而与使用的药物种类无关。患皮肤癌风险增加的患者平常应穿着防护性衣物，使用保护系数高的防晒油，以限制阳光和紫外线暴露。曾报道接受免疫抑制治疗的器官移植受者中出现移植后淋巴增生性疾病(PTLD)。PTLD事件大多数与EpsteinBarr病毒(EBV)感染有关。EBV血清学阴性的个体患PTLD的风险似乎最高，该人群包括很多年幼的儿童。严重感染使用免疫抑制剂(包括普乐可复)的患者发生细菌、病毒、真菌和原虫感染的风险增加，包括机会感染。这些感染可导致严重结果，包括死亡。由于免疫系统过度抑制的危险，增加了感染的易感性，联合免疫抑制剂治疗应谨慎。多瘤病毒感染使用免疫抑制剂(包括普乐可复)的患者发生机会感染的风险增加，包括多瘤病毒感染。移植患者的多瘤病毒感染可能产生严重后果，有时导致死亡。此类感染包括大多由BK病毒感染引起的多瘤病毒相关性肾病(PVAN)，JC病毒相关性进展性多病灶脑白质病(PML)，曾在使用他克莫司的患者中见过该病。PVAN可导致严重的后果，包括肾功能恶化和肾移植物丢失。对患者监测有助于发现有PVAN风险的患者。曾报道接受普乐可复治疗的患者中出现PML病例。PML有时致人死亡，常出现轻偏瘫、冷漠、意识模糊、认知缺陷和运动失调。PML的危险因素包括接受免疫抑制剂治疗和免疫功能损害。对于免疫抑制的患者，医生在对报告神经症状的患者进行鉴别诊断时，应考虑PML，临床上应咨询神经科医生。对于出现PVAN或PML迹象的患者．应考虑降低免疫抑制。医生还应考虑降低免疫抑制对于正在发挥功能的同种异体移植物的风险。巨细胞病毒(CMV)感染使用免疫抑制剂(包括普乐可复)的患者发生CMV病毒血症和CMV疾病的风险增加。在移植时接受来自CMV血清学阳性供体移植物的CMV血清学阴性移植受者中患CMV疾病的风险最高。应常规提供现有限制CMV疾病的治疗方法。对患者监测有助于发现有CMV疾病风险的患者。对于患CMV病毒血症和/或CMV疾病的患者，应考虑降低免疫抑制药物的量。移植后新发糖尿病肾、肝和心脏移植的临床试验表明普乐可复可引起新发糖尿病。有些患者的移植后新发糖尿病是可逆的。黑人和西班牙人肾移植患者的风险增加。对于使用普乐可复的患者应密切监测血糖浓度。肾毒性和其他钙调磷酸酶抑制剂一样，普乐可复可引起急性或慢性肾毒性，尤其是高剂量使用吋。急性肾毒性通常大多与入球小动脉血管收缩有关，特征为血清肌酐升高、高钾血症和/或尿量减少，这种毒性一般可逆。慢性钙调磷酸酶抑制剂肾毒性常常伴随血清肌酐升高，肾移植物寿命缩短，肾活检时可见特征性的组织学变化；慢性钙调磷酸酶抑制剂肾毒性的变化一般呈进展性。对肾功能损害的患者应密切监测，因为可能需要减少普乐可复的剂量。对于调整剂量没反应而血清肌酐持续性升高的患者，应考虑改用另一种免疫抑制治疗。根据报告的与肾功能降低有关的不良反应术语，大约52％的肾移植患者报告了肾毒性，在美国和欧洲随机试验中肝移植患者中大约分别有40％和36％的肝移植患者报告肾毒性、在一项欧洲随机试验中有59％的心脏移植患者报告肾毒性。由于潜在的叠加或协同肾功能损害，普乐可复与可能引起肾功能损害的药物合用时应谨慎。这些药物包括但不限于：氨基糖甘类、更昔洛韦、两性毒素B、顺铂、核苷酸逆转录酶抑制剂(如：泰诺福韦)和蛋白酶抑制剂(例如：利托那韦，茚地那韦)。同样地，与CYP3A4抑制剂一起使用时也应谨慎，如抗真菌药(如：酮康唑)、钙通道阻滞剂(如：地尔硫卓，维拉帕米)和大环内酯类抗生素(如：克拉霉素，红霉素，醋竹桃霉素)，这些药物可抑制他克莫司代谢而增加他克莫司全血浓度【见药物相互作用】。神经毒性普乐可复可引起广泛的神经毒性，尤其是高剂量使用时。最严重的神经毒性包括可复性后部脑病综合征(PRES)、谵妄和昏迷。已报道使用他克莫司治疗的患者出现PRES。指示PRES的症状包括头痛、精神状态改变、癫痫发作、视觉障碍和高血压。可通过放射检查确诊。如果疑似或确诊PRES，应维持血压控制，建议立即减少免疫抑制药物剂量。这种综合征的特征是减少免疫抑制药物剂量或停药后症状立即恢复。无PRES时，他克莫司血浆浓度高时总会出现昏迷和谵妄。使用普乐可复治疗的成人和儿童患者可见癫痫发作。严重性其次的神经毒性包括震顫，感觉异常、头痛，其他变化包括运动功能、精神状态和感觉功能。他克莫司全血浓度高时会出现震颤和头痛，调整剂量可能有效。高钾血症已报道使用他克莫司能导致高钾血症。应监测血钾水平。在使用普乐可复的治疗过程中，在使用导致高钾血症有关的其他药物(保钾利尿药，血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂)前应慎重考虑。高血压高血压是使用普乐可复治疗的常见不良反应，可能需要抗高血压治疗。尽管常用的抗高血压药物都能控制住血压，但在使用与导致高钾血症有关的抗高血压药物(保钾利尿药，血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂)前要慎重考虑。钙通道阻滞剂可能会增加他克莫司的血药浓度，因此应减少本品的剂量【见药物相互作用】。普乐可复注射液的过敏反应少数患者(0.6％)在使用含蓖麻油衍生物的注射剂(包括普乐可复)时发生过敏反应。此类反应的确切原因尚不明确。普乐可复注射液仅供不能口服普乐可复胶囊的患者使用。对于使用普乐可复注射液的患者，应至少在开始输注后的前30分钟内进行连续观察，之后应频繁观察。如果发生过敏症状或体征，应停止输注。床旁应备有肾上腺素水溶液和氧气源。与西罗莫司联用尚未建立肾移植患者同时使用普乐可复与西罗莫司的安全性和有效性。在新发肝移植患者研究中同时使用西罗莫司和普乐可复出现了死亡率过高、移植失败和肝动脉血栓(HAT)，不推荐这种用法。在一项美国试验中，心脏移植患者同时使用西罗莫司(2mg/日)和普乐可复时发生肾功能损害、伤口愈合并发症和胰岛素依赖型移植后糖尿病的风险增加，不推荐这种用法。与细胞色素P4503A(CYP3A)强抑制剂和诱导剂联用当没有密切监测全血谷浓度时，不推荐与细胞色素P4503A(CYP3A)强抑制剂(例如，利托那韦、酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、克拉霉素)和强效诱导剂(例如，利福平、利福布汀)联用【见药物相互作用】。心肌肥厚已报道婴儿、儿童和成人，尤其是他克莫司血谷浓度高的患者发生心肌肥厚，一般表现为超声心动图证明左心室后壁和室间隔厚度同心增加。出现这种情况的多数病例在减少剂量或停止治疗后恢复。对于使用普乐可复治疗时出现肾衰或临床表现心室功能障碍的患者，应考虑超声心动评估。如果确诊为心肌肥厚，应考虑减少普乐可复剂量或停药。免疫在接受他克莫司治疗期间不应使用活疫苗，包括(但不限于)：鼻内用流感疫苗，麻疹，流行性腮腺炎，风疹，口服脊髓灰质炎疫苗，卡介苗(BCG)，黄热病，水痘和TY21a伤寒疫苗。单纯红细胞再生障碍接受他克莫司治疗的患者已报道过几例纯红细胞再生障碍(PRCA)。他克莫司导致PRCA机理仍不清楚。所有患者报道PRCA的可能危险因素：例如细小病毒B19感染，基础疾病和联用与PRCA有关的药物。假如诊断为PRCA，应停用普乐可复。