阿奇霉素胶囊

去羟肌苷咀嚼片

本品主要成份为阿奇霉素。化学名称：（2R，3S，4R，5R，8R，10R，11R，12S，13S，14R）-13-[（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-已吡喃糖基）氧]-2-乙基-3，4，10-三羟基-3，5，6，8，10，12，14-七甲基-11-[[3，4，6-三脱氧-3-（二甲氨基）-β-D-木-已吡喃糖基]氧]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15酮。分子式：C38H72N2O12分子量：749.00

去羟肌苷

重庆芸峰药业有限公司

东北制药集团沈阳第一制药有限公司

国药准字H20064028

国药准字H20030876

1.化脓性链球菌引起的急性咽炎、急性扁桃体炎。2.敏感细菌引起的鼻窦炎、中耳炎、急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作。3.肺炎链球菌、流感嗜血杆菌以及肺炎支原体所致的肺炎。4.沙眼衣原体及非多种耐药淋病奈瑟菌所致的尿道炎和宫颈炎。5.敏感细菌引起的皮肤软组织感染。

品与其他抗病毒药物联合使用，用于治疗Ⅰ型HIV（人免疫缺陷病毒）感染。

口服，在饭前1小时或饭后2小时服用。1.成人用量：(1)沙眼衣原体或敏感淋病奈瑟菌所致性传播疾病，仅需单次口服本品1.0g;(2)对其他感染的治疗：第1日，0.5g顿服，第2～5日，一日0.25g顿服;或一日0.5g顿服，连服3日。2.小儿用量：(1)治疗中耳炎、肺炎，第1日，按体重10mg/kg顿服(一日最大量不超过0.5g)，第2～5日，每日按体重5mg/kg顿服(一日最大量不超过0.25g)按如下方法给药：体重/kg首日第2～5日15～250.2g顿服0.1g顿服26～350.3g顿服0.15g顿服

剂量：本品应在餐前至少30分钟给药，或在用餐2小时以后，空腹服用。无论是每日一次，还是每日两次，为了提供足够的缓冲液以防止去羟肌苷在胃中被胃酸降解，每次至少应服用两片相应的剂量，充分咀嚼。为避免胃肠道的不良反应，患者每次服药不应超过4片。成人：推荐剂量按体重和每日一次，每日两次的治疗方案。体重≥60kg，一次200mg，一日两次；或一次400mg，一日一次。体重<60kg，一次125mg，一日两次；或一次250mg，一日一次。除非患者有肾功能减退，不应使用每日一次治疗方案儿童：儿童患者的推荐剂量为120mg/m2，每日两次。儿童的每日一次治疗方案尚未数据。剂量调整：一旦出现胰腺炎的临床征兆和实验室检查异常，患者应即刻暂缓用药并确定是否发生胰腺炎。胰腺炎被确诊后，应停止使用。若患者出现外周神经病变的症状，待中毒症状消退后，患者仍能耐受减量的本品治疗。重复使用后，若再出现外周神经病变，应考虑完全停止本品治疗。肾功能损害的患者服用本品，因清除速率降低，剂量需作调整。肾功能损害患者的推荐用药剂量和用药间隔时间列在表3。表3肾功能减退时的推荐剂量体重≥60kg<60kg肌酐清除率（mL/min）剂量（mg）剂量（mg）≥60400QD或200BID250QD或125BID30-59200QD或100BID150QD或75BID10-29150QD100QD<10100QD75QD鉴于在儿童患者中，尿液排泄也是消除去羟肌苷的主要途径，若儿童患者肾功能损害，其去羟肌苷的清除率也将随之而改变。虽然还没有实验数据表明这类患者用药剂量需调整，仍可考虑减少剂量或加长用药间隔。连续腹膜透析或血液透析的患者：建议使用1/4常规剂量给药（参阅表3肌酐清除率小于10ml/min患者的推荐剂量）。血液透析后，不需要再补充给药。

已知对阿奇霉素、红霉素、其他大环内酯类或酮内酯类药物过敏的患者禁用。以前使用阿奇霉素后有胆汁淤积性黄疸/肝功能不全病史的患者禁用。警告过敏反应采用阿奇霉素治疗引起严重变态反应，包括血管神经性水肿、过敏性休克反应、皮肤反应，包括StevensJohnson综合征及中毒性表皮坏死松解症等的报告非常少见。虽然罕见，但有死亡的报道。某些患者出现过敏症状时，起初给予对症治疗有效，若过早停止治疗，即使未再用阿奇霉素，过敏症状仍可迅速复发。对这类患者需延长对症治疗和观察的时间。目前尚不知这些事件的发生是否与阿奇霉素在组

对去羟肌苷和其他配方成分有明显过敏的患者禁用。

1.化脓性链球菌引起的急性咽炎、急性扁桃体炎。2.敏感细菌引起的鼻窦炎、中耳炎、急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作。3.肺炎链球菌、流感嗜血杆菌以及肺炎支原体所致的肺炎。4.沙眼衣原体及非多种耐药淋病奈瑟菌所致的尿道炎和宫颈炎。5.敏感细菌引起的皮肤软组织感染。

品与其他抗病毒药物联合使用，用于治疗Ⅰ型HIV（人免疫缺陷病毒）感染。

(一)临床试验经验由于临床试验在不同的条件下完成，在临床试验中观察到的易总药物的不良反应率不能直接和其他药物在临床试验中的不良反应率相比较，且未必反映在实际应用中的不良反应率。阿奇霉素静脉制剂治疗社区获得性肺炎的临床试验中，静脉给药2～5个剂量，所报道的不良反应多为轻至中度，且停药后可恢复。这些临床试验中多数患者有一种以上合并症，并需应用其他药物。约1.2%用本品静脉制剂的患者中止用药，2.4%采用静脉或口服阿奇霉素治疗的患者因出现不良反应症状或实验室检查异常而中止用药。在盆腔炎性疾病患者中进行的临床试验中，接受阿奇霉素单药治疗的女性患者静脉给药1～2个剂量后，2%患者因临床不良反应而停药，阿奇霉素与甲硝唑合用的患者中4%的患者因不良反应而中止治疗。以上研究中，导致停药最常见的不良反应为胃肠道反应(腹痛、恶心、呕吐、腹泻等)和皮疹，导致停药的实验室检查异常主要为氨基转氨酶和/或碱性磷酸酶升高。在社区获得性肺炎的研究中，成年患者接受本品静脉/口服制剂治疗后最常见的不良反应为胃肠道反应，其中腹泻或稀便(4.3%)，恶心(3.9%)，腹痛(2.7%)，呕吐(1.4%)。约12%的患者发生与静脉注射相关的不良反应，最常见者为注射部位疼痛(6.5%)和局部炎症反应(3.1%)。在盆腔炎性疾病患者的临床试验中，成年女性患者接受本品静脉/口服制剂治疗，与治疗相关的最常见的不良反应也是胃肠道反应，其中常见的为腹泻(8.5%)和恶心(6.6%)，其次为阴道炎(2.8%)、腹痛(1.9%)、厌食(1.9%)、皮疹和瘙痒(1.9%)。这些研究中阿奇霉素与甲硝唑合用时，更高比例的女性患者发生恶心(10.3%)、腹痛(3.7%)、呕吐(2.8%)、给药部位反应、口炎、头晕和呼吸困难共(1.9%)。阿奇霉素静脉/口服多剂给药治疗方案引起的其他不良反应均不超过1%。发生率不超过1%的不良反应有：胃肠道反应：消化不良、腹胀，粘膜炎、口腔念珠菌病和胃炎。神经系统：头痛、嗜睡。变态性反应：支气管痉挛。特殊感觉：味觉倒错。(二)上市后应用经验口服阿奇霉素制剂上市后应用于成人和/或儿童患者，有以下不良事件的报道，但不能肯定是否为阿奇霉素引起：变态反应：关节痛、水肿、荨麻疹、血管神经性水肿。心血管：心律失常包括室性心动过速，低血压、罕见QT间期延长和尖端扭转型室性心动过速。胃肠道：厌食、便秘、消化不良、腹胀、呕吐/腹泻但极少引起脱水，伪膜性肠炎，胰腺炎，口腔念珠菌病，幽门狭窄以及罕见的舌变色。全身反应：乏力、感觉异常、疲劳、不适和过敏性休克反应。泌尿生殖系统：间质性肾炎、急性肾功能衰竭、阴道炎。造血系统：血小板减少。肝/胆：阿奇霉素上市后应用的经验中报道过与肝功能不全相关的不良反应。神经系统：惊厥、头晕/眩晕、头痛、嗜睡、多动、神经质、激越及晕厥。耳及迷路异常：耳聋、耳鸣、听觉损害、眩晕。精神：攻击性反应和焦虑。皮肤及附件：瘙痒，罕见的严重皮肤反应包括多形性红斑、StevensJohnson综合征和中毒性表皮松解坏死症。特殊感觉：听力障碍包括听力丧失、耳聋和/或耳鸣，也有味觉/嗅觉异常和/或丧失的报道。实验室检查异常：临床试验中所见显著异常的实验室检查(无论是否与药物相关)为：发生率4%～6%：丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、肝酐升高。发生率1%～3%：乳酸脱氢酶(LDH)、胆红素升高。发生率低于1%：白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板计数减少、血清碱性磷酸酶升高。随访发现上述实验室检查异常为可逆性。在750多例患者参加的阿奇霉素(静脉/口服)多剂给药临床试验中，不超过2%的患者因治疗相关性肝酶异常而停用阿奇霉素。

作用机制：去羟肌苷是人工合成的核苷类药物，与天然的腺苷相比，后者的3’-羟基变为氢。去羟肌苷被细胞激酶磷酸化后形成有活性的代谢物5’-三磷酸双脱氧腺苷。5’-三磷酸双脱氧腺苷抑制HIV逆转录酶，其机制包括与自然底物三磷酸脱氧腺苷竞争，以及掺入至病毒DNA，终止DNA链的延长。体外HIV敏感性：使用HIV-1感染的成淋巴细胞系和单核细胞/巨噬细胞培养，测定去羟肌苷体外抗病毒活性。在成淋巴细胞系，50%抑制病毒复制的药物浓度（IC50）范围在2.5到10μM之间（1μM=0.24μg/ml）。同样，对于单核细胞/巨噬细胞培养，IC50范围在0.01到0.1μM之间。尽管体外HIV对去羟肌苷的敏感性已确定，去羟肌苷对人体内HIV复制的抑制作用尚不明确。耐药性：从体外和经去羟肌苷治疗的病人中都分离出了对去羟肌苷敏感性减弱的HIV-1。对去羟肌苷治疗的病人中分离出的HIV进行遗传分析，发现其逆转录酶中有三个氨基酸发生了突变，即K65R、L74V和M184V。临床分离株L74V的突变发生率最高。对接受去羟肌苷单药治疗6-24个月的60例病人（其中有些患者先前曾接受过齐多夫定治疗）中分离出HIV-1病毒进行表型分析发现，60个患者中有10个患者，其病毒对去羟肌苷的体外敏感性减弱了10倍。临床上分离出的敏感性降低的病毒，或多或少都发生了与去羟肌苷相关的突变。至于遗传型与表型在临床的相关性，目前尚未确定。交叉耐药：经齐多夫定和去羟肌苷联合治疗后，39例病人中分离出HIV-1，其中有2例在体外对齐多夫定、去羟肌苷、扎西他滨和拉米夫定的敏感性降低。这些分离出的病毒在逆转录酶中有五个突变，即A62V、V751、F77L、F116Y和Q151M。这些发现的临床意义尚不明确。毒理学：小鼠和大鼠的为期大于90天的长期毒性实验中发现，当去羟肌苷剂量相当于人的吸收剂量的1.2至12倍时，引起剂量—限制性骨骼肌肉毒性，而在狗的长期毒性实验中，未发现此毒性。此发现与人服用去羟肌苷是否会发生肌肉病变的相关性，目前尚未明确。然而，已有报道服用本品或其他核苷类药物会发生肌肉病变。致癌作用和致突变作用：一项去羟肌苷对小鼠和大鼠的终身致癌作用的研究，为期分别为22和24个月。在小鼠实验中，去羟肌苷的初始剂量为120、800和1200mg/公斤/日，雌雄两性同样剂量。8个月后，雌性的剂量减少为120、210和210mg/公斤/日，雄性的剂量减少为120、300和600mg/公斤/日。雌性小鼠不能耐受两个较高剂量，雄性小鼠不能耐受高剂量。按相对AUC比较，雌性小鼠所用的小剂量，相当于人用最高剂量的0.68倍，雄性小鼠所用的中剂量相当于人的最高剂量的1.7倍。在大鼠实验中，去羟肌苷的初始剂量为100、250和11000mg/公斤/日，18个月后，高剂量减少为500mg/公斤/日。雌雄两性大鼠所用的高剂量相当于人用最高剂量的3倍。最大耐受剂量时，去羟肌苷用在小鼠和大鼠均不增加肿瘤的发生率。去羟肌苷在下列遗传毒性实验中呈阳性：⑴大肠杆菌测试株WP2uvrA细菌突变实验；⑵L5178Y/TK±小鼠淋巴瘤哺乳类细胞基因突变实验；⑶人类淋巴细胞培养的体外染色体畸变实验；⑷中国仓鼠肺细胞的体外染色体畸变实验；⑸BALB/c3T3体外转型实验。在Ames沙门氏菌突变实验和大鼠、小鼠体内微核实验试验中，未发现突变。怀孕、生殖和生育力：属生殖试验B类。按临床剂量形成的血浆浓度折算，12倍的去羟肌苷对大鼠的生育力和胎儿无影响；14.2倍的去羟肌苷对家兔的生育力和胎儿也无影响。12倍的去羟肌苷对雌性大鼠和幼仔在哺乳中期和晚期有轻度毒性。这些大鼠进食量和体重减少，而后代的体格和功能发育均不受影响。第二代无明显变化。有实验显示，去羟肌苷能通过大鼠胎盘转运给胎儿。在怀孕妇女，尚未有充分核实的研究。动物生殖实验不能完全预言人类对药物的反应，因此，怀孕期间，除非确实需要，不要使用去羟肌苷。

一般事项：由于阿奇霉素主要经肝脏清除，故肝功能损害的患者应慎用阿奇霉素。CFR本品应按说明书溶解和稀释，静脉滴注的时间不能少于60分钟。有报道静脉应用阿奇霉素时注射局部可出现不良反应。给予阿奇霉素500mg，配制成浓度2mg/ml，250ml的溶液在1小时内滴完或配成1mg/ml，500ml的溶液在3小时内滴完。注射局部不良发应的发生率和严重程度均相似。所有接受阿奇霉素药液浓度大于2.0mg/ml的志愿者均出现注射局部反应，所以静滴时的药液浓度不能太高。QT间期延长有报道，应用其他大环内酯类抗生素包括阿奇

1.外周神经病变：本品治疗，可出现外周神经病变，表现为手足麻木刺痛。HIV感染的晚期患者、有神经病史同时使用如司他夫定等神经毒性药物的患者，较易发生外周神经病变。2.本品应在用餐30分钟以前，或在用餐2小时以后，空腹服用。3.肾功能损害患者：肾功能损害患者（肌酐清除率；60mL/分钟），因药物的清除率降低，较易发生毒性反应。这些患者服用本品的剂量需减少。本品含镁离子，若长期使用，会加重患者的镁负荷。4.肝功能损害患者：肝功能的减退是否影响去羟肌苷的药物代谢动力学，现还未明确，因此，这些患者服用本品时