恩替卡韦分散片

二羟二丁基醚软胶囊

本品主要成份为：恩替卡韦。

二羟二丁基醚dihydroxydibutylether

湖南千金协力药业有限公司

国药准字H20140093

H20050065

本品适用于病毒复制活跃，血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性成人乙型肝炎的治疗(包括代偿及失代偿期肝病患者)。也适用于治疗2岁至<18岁慢性HBV感染代偿性肝病的核苷初治儿童患者，有病毒复制活跃和血清ALT水平持续升高的证据或中度至重度炎症和/或纤维化的组织学证据。其具体使用方法参见[用法用量]。

1.急性、亚急性、慢性胆道系统炎症性瘀滞性疾病：如胆囊炎、胆管炎、胆石症、胆汁性肝硬化、肝炎、肝炎后综合征，胆道手术后综合征。这些疾病在临床上往往有以下症状及体征：上腹饱胀不适，右上腹疼痛，右肩放射性疼痛，恶心，嗳气，呕吐，食欲不振。剑突下偏右压痛，右上腹饱满，肝区叩击痛或不适，莫非氏征（+）/（-），发热等。2.伴有胃炎的脂肪消化不良、饭后嗜睡和胆原性偏头痛。3.高脂血症，尤其是高胆固醇血症。4.植物神经性肌张力障碍所致胆囊运动障碍（高张性/低张性），胆囊憩室、畸形等。

项下肾功能不全患者的剂量调整）。儿童用药：尚无儿童使用该药的药代动力学数据。

每天一粒，每日三次，饭前口服。可酌情增加至每日4~6粒。起效迅速，一般服药6~10日即显效，总疗程根据病情具体情况确定。

对不良反应的评价基于4项全球的临床试验：AI463014，AI463022，AI463026，AI463027以及3项在中国进行的临床试验（AI463012，AI463023，AI463056）。在这7项研究中，共有2596位慢性乙肝患者入选。在与拉米夫定对照的研究中，恩替卡韦与拉米夫定的不良事件和实验室检查异常情况相似。在国外进行的研究中，本品最常见的不良事件有：头痛、疲劳、眩晕、恶心。拉米夫定治疗的患者普遍出现的不良事件有：头痛、疲劳、眩晕。在这4项研究中，分别有1%的恩替卡韦治疗的患者和4%拉米夫定治疗的患者由于不良事件和实验室检测指标异常而退出研究。 国外临床不良事件 表2比较了在4项临床研究中恩替卡韦和拉米夫定的不同。其中选择了中到重度不良事件和治疗过程中发生的至少有可能与治疗相关的临床不良事件作为比较的指标。 表2：四项为期两年的恩替卡韦临床研究中，中到严重（2至4级）的临床不良事件（详见说明书） 国外实验室检测指标异常 表3列出四项临床试验中使用恩替卡韦和拉米夫定治疗后，实验室检查异常的发生频率。 表3：四项恩替卡韦临床试验中，2年治疗期间危急实验室检查异常（详见说明书）

严重肝功能不全、肝昏迷、胆道完全性梗阻、胆囊肿大。青光眼及严重前列腺肥大者慎用。

孕妇及哺乳期妇女用药： 恩替卡韦对妊娠妇女影响的研究尚不充分。只有当对胎儿潜在的风险利益作出充分的权衡后，方可使用本品。目前尚无资料提示本品能影响HBV的母婴传播，因此，应采取适当的干预措施以防止新生儿感染HBV。恩替卡韦可从大鼠乳汁分泌。但人乳中是否有分泌仍不清楚，所以不推荐服用本品的母亲哺乳。 儿童用药：16岁以下儿童患者使用本品的安全性和有效性数据尚未建立。 老年用药：由于没有足够的65岁及以上的老年患者参加本品的临床研究，尚不清楚老年患者与年轻患者对本品的反应有何不同。其他的临床试验报告也未发现老

儿童注意事项： 无证据显示对儿耄生长发育有影响，可用成人2/3剂量。 妊娠与哺乳期注意事项： 孕妇及哺乳期可服用。 老人注意事项： 老年患者如合并青光眼及良性前列腺增生者慎用。

本品适用于病毒复制活跃，血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性成人乙型肝炎的治疗(包括代偿及失代偿期肝病患者)。也适用于治疗2岁至<18岁慢性HBV感染代偿性肝病的核苷初治儿童患者，有病毒复制活跃和血清ALT水平持续升高的证据或中度至重度炎症和/或纤维化的组织学证据。其具体使用方法参见[用法用量]。

1.急性、亚急性、慢性胆道系统炎症性瘀滞性疾病：如胆囊炎、胆管炎、胆石症、胆汁性肝硬化、肝炎、肝炎后综合征，胆道手术后综合征。这些疾病在临床上往往有以下症状及体征：上腹饱胀不适，右上腹疼痛，右肩放射性疼痛，恶心，嗳气，呕吐，食欲不振。剑突下偏右压痛，右上腹饱满，肝区叩击痛或不适，莫非氏征（+）/（-），发热等。2.伴有胃炎的脂肪消化不良、饭后嗜睡和胆原性偏头痛。3.高脂血症，尤其是高胆固醇血症。4.植物神经性肌张力障碍所致胆囊运动障碍（高张性/低张性），胆囊憩室、畸形等。

药理作用 　　微生物学作用机制 　　本品为鸟嘌呤核苷类似物，对乙肝病毒（HBV）多聚酶具有抑制作用。它能够通过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐，三磷酸盐在细胞内的半衰期为15小时。通过与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，恩替卡韦三磷酸盐能抑制病毒多聚酶（逆转录酶）的所有三种活性：（1）HBV多聚酶的启动；（2）前基因组mRNA逆转录负链的形成；（3）HBV DNA正链的合成。恩替卡韦三磷酸盐对HBV DNA多聚酶的抑制常数（Ki）为0.0012μM。恩替卡韦三磷酸盐对细胞的α、β、δDNA多聚酶和线粒体γDNA多聚酶抑制作用较弱，Ki值为18至160μM。 　　抗病毒活性 　　在转染了野生型乙肝病毒的人类HepG2细胞中，恩替卡韦抑制50%病毒DNA合成所需浓度（EC50）为0.004μM。恩替卡韦对拉米夫定耐药病毒株（rtL180M，rtM204V）的EC50的中位值是0.026μM（范围0.01至0.059μM），而恩替卡韦对在细胞培养液中生长的1型人类免疫缺陷病毒（HIV）无临床相关活性（EC50]10μM）。 　　每天或每周一次使用本品能降低北美土拨鼠和鸭的肝炎病毒D

药效学本品具有利胆、消炎、解痉、护肝、降脂、排石的作用。1.利胆：促进胆汁迅速、强烈、持久地分泌。经过十二指肠引流(插管)测定，证实了其泌胆作用。起效时间快，用药后10～20分钟起效，30～60分钟达到泌胆高峰，胆汁量增加，胆固醇胆盐，磷脂，胆红素等有形成分亦在一定范围内随着剂量的不同呈比例增加，较用药前增加70%～220%。药效持续时间长，达180分钟以上。而这种利胆作用又是非常专一的，两倍于阈值的剂量仍不影响其他生理功能。2.消炎作用：肝胆道疾病主要病理生理基础为胆道的炎症和水肿，尤其是较小胆管及毛细胆管，严重者形成毛细胆管炎性梗阻，甚至影响细胞的分泌功能，产生黄疸。保胆健素能有效地减轻炎性水肿及其所致的胆汁返流，从而恢复了胆道的畅通，起到了消炎利胆、祛黄的作用，改善了由此而引起的一系列临床症状。3.解痉作用，但无胆道动力学的影响。本品具有松弛奥迪氏括约肌的作用，有助于胆汁排入小肠，而无促胆囊收缩的作用，对胃及小肠平滑肌在动物实验中发现仅在高剂量200～400mg/kg时有轻微的收缩反应。对幽门括约肌有收缩作用，这对防止十二指肠内容物反流至胃内是一种保护性的反应，其机理可能是药物的直接效应或是通过某些胃肠道激素的作用。4.护肝作用：动物实验显示对酒精中毒的肝脏组织及细胞的损伤远较对照组低，显示了其明显的护肝作用。5.排石作用：由于高效的泌胆汁作用，胆道系统内胆汁不断更新，使成胆石系数降低，结石不易形成，胆酸的增加使胆固醇酯化增加，减少了胆固醇结石的产生。另外，通过其利胆作用，对胆道系统的机械冲刷，使泥沙样结石及术后残留结石的排出有较好效果。6.降脂作用：对血清胆固醇，有促进排出及分解代谢的作用，下降幅度25～30%，可使高胆固醇血症患者的血胆固醇水平恢复正常。7.提高胆汁内抗生素的浓度，有利于合用抗生素时对胆道炎症的治疗。药动学经用同位素14C标记的药物在动物实验中得出的数据显示本药几乎能完全吸收，口服后10分钟已在大部分组织中测到较高水平的放射性，30分钟达到血浓度高峰，肝和肾是主要的靶器官。排泄：24小时内完全排出，而大部分在头7～8小时经尿及胆汁中排出。部分经肠肝循环重吸收。

肾功能不全的患者：肌酐清除率＜50ml/min，包括血透析或CAPD的患者，建议调整恩替卡韦的给药剂量（见

严重前列腺肥大及青光眼患者慎用。