双氯芬酸钠肠溶片

盐酸雷洛昔芬片

本品主要成份为：双氯芬酸钠。

易维特。

吉林英联生物制药股份有限公司

国药准字H22021913

H20120499

"用于： ①缓解类风湿关节炎、骨关节炎、脊柱关节病、痛风性关节炎、风湿性关节炎等各种关节炎的关节肿痛症状； ②治疗非关节性的各种软组织风湿性疼痛，如肩痛、腱鞘炎、滑囊炎、肌痛及运动后损伤性疼痛等； ③急性的轻、中度疼痛如：手术后、创伤后、劳损后、痛经、牙痛、头痛等； ④对成人和儿童的发热有解热作用。"

主要用于预防和治疗绝经后妇女的骨质疏松症。

1、成人常用量：①关节炎，一日75～150mg，分3次服，疗效满意后可逐渐减量；②急性疼痛：首次50mg，以后25～50mg，每6～8小时1次。2、小儿常用量：一日0.5～2.0mg/kg，日最大量为3.0mg/kg，分3次服。

每日口服1片(以盐酸雷洛昔芬计60mg),可以在一天中的任何时候服用且不受进餐的限制。

服用阿司匹林或其他非甾体抗炎药引起哮喘、荨麻疹或其他变态反应的患者、肠道出血或穿孔病史、有活动性消化道溃疡/出血，或者既往曾复发溃疡/出血、重度心力衰竭的患者

可能妊娠的妇女绝对禁用正在或既往患有静脉血栓栓塞性疾病者(VETTE)，包括深静脉血栓、肺栓塞和视网膜静脉血栓者。对雷洛昔芬或片中所含的任何赋形剂成份过敏。肝功能减退包括胆汁瘀积。严重肾功能减退者。难以解释的子宫出血者。雷洛昔芬不宜用于有子宫内膜癌症状和体征者、因为对这类病人的安全性尚未充分研究。

儿童注意事项： 不适用。 妊娠与哺乳期注意事项： 雷洛昔芬仅用于绝经后妇女。雷洛昔芬在有妊娠可能的妇女中禁用。怀孕妇女摄入摄入雷洛昔芬可能引起胎儿损害。如果妊娠妇女误服或在服用该药期间妊娠，应向病人说明对胎儿的可能损害（参见药理毒理）尚不知雷洛昔芬是否经乳汁排出，所以哺乳妇女不推荐使用雷洛昔芬。雷洛昔芬可能影响婴儿的发育。 老人注意事项： 无特殊说明，参见(用法用量)。

"用于： ①缓解类风湿关节炎、骨关节炎、脊柱关节病、痛风性关节炎、风湿性关节炎等各种关节炎的关节肿痛症状； ②治疗非关节性的各种软组织风湿性疼痛，如肩痛、腱鞘炎、滑囊炎、肌痛及运动后损伤性疼痛等； ③急性的轻、中度疼痛如：手术后、创伤后、劳损后、痛经、牙痛、头痛等； ④对成人和儿童的发热有解热作用。"

主要用于预防和治疗绝经后妇女的骨质疏松症。

1、成人常用量：①关节炎，一日75～150mg，分3次服，疗效满意后可逐渐减量；②急性疼痛：首次50mg，以后25～50mg，每6～8小时1次。2、小儿常用量：一日0.5～2.0mg/kg，日最大量为3.0mg/kg，分3次服。

药理-治疗组：选择性雌激素受体调节剂(SERM).ATC码：G03XC01作为一种选择性雌激素受体调节剂(SERM)，雷洛昔芬对雌激素作用的组织有选择性的激动或拮抗活性。它是一种对骨骼和部分对胆固醇代谢(降低总胆固醇和LDL-胆固醇)的激动剂，但对下丘脑、子宫和乳腺组织无作用。雷洛昔芬的生物学作用，如同雌激素一样是通过与高亲和力的雌激素受体结合和基因表达的调节为介导的。这种结合引起不同组织的多种雌激素调节基因的不同表达。最近的资料表明雌激素受体至少可以通过两种有配体、组织和/或基因特异性的旁路调节基因表达。a)骨骼的作用绝经后体内可利用的雌激素减少，导致骨吸收明显增强，骨量丢失和骨折的危险性显著增加。绝经后的前10年内骨丢失明显加快，尽管骨形成也代偿性加快，但不足以补偿骨吸收增强所致的骨丢失。其它可能引起骨质疏松症的危险因素包括绝经早;骨量减少(至少低于峰值骨量的1SD以下);体形瘦;白人和亚洲人种以及骨质疏松症家族史者。替代治疗通常可以逆转骨吸收过快。在绝经后骨质疏松妇女中，雷洛昔芬可以降低椎体骨折的发生率，保持骨量和增加骨矿盐密度(BMD)。基于这些危险因素，雷洛昔芬预防骨质疏松症适用于绝经10年以内的妇女，和腰椎BMD在正常青年人均值的-1.0至-2.5SD之间者，主要考虑到高龄时会发生骨质疏松性骨折的危险。雷洛昔芬治疗骨质疏松症适用于脊柱BMD在正常青年人均值2.5SD以下的骨质疏松症或严重的骨质疏松症者和/或伴有椎体骨折，无论其骨密度如何。i)骨折的发生率:。在一项平均年龄为66岁，患有骨质疏松症或伴有已存在骨折的骨质疏松症的7，7507705名绝经后妇女参加的研究，雷洛昔芬治疗3年椎体骨折的发生率分别降低47%(RR0.53,CI0.35,0.79;pii)骨矿盐密度(BMD)。:雷洛昔芬每日一次的效果对年龄达60岁的有或没有子宫的绝经后妇女中进行了为期2年的观察。,妇女的绝经年限为2至8年。三项研究包括1，764名绝经后妇女使用雷洛昔芬加钙或钙加安慰剂钙加安慰剂治疗。这些研究中有一项受试妇女以前进行过子宫切除术。与安慰剂相比，雷洛昔芬使髋部和脊柱骨密度和全身骨量显著增加。与安慰剂比较骨密度一般增加2%。治疗组的治疗组的骨密度也有类似增加。预防组,组，雷诺昔酚,雷洛昔芬治疗BMD增加和降低个体的百分比分别为：脊柱减低和增加分别为37%和63%;全髋部降低和增加分别为29%和71%。iii)钙动力：雷洛昔芬与雌激素对骨重建和钙代谢的作用相似。雷洛昔芬每日60mg使骨吸收降低的同时使钙平衡正向转移，使尿钙的丢失减少。iv)组织计量学(骨质量)：一项雷洛昔芬与雌激素的对比研究发现经两种药物治疗的骨组织学正常，未出现矿化缺陷，编织骨和骨髓纤维化。雷诺洛昔酚芬降低骨吸收;对骨的作用表现为血清和尿的骨转换标志物水平下降，放射性钙动力研究提示骨吸收降低，BMD增加和骨折发生率降低。b)对脂代谢和心血管危险因素的影响临床研究表明雷洛昔芬每日60mg能显著降低总胆固醇(3-6%)和LDL胆固醇(4-10%)。妇女的基础胆固醇水平最高者降低的幅度最大。HDL胆固醇和甘油三酯水平无明显变化。经过3年雷洛昔芬治疗使纤维蛋白原降低(6.71%)。在骨质疏松症的治疗研究中，与安慰剂比较需要开始降血脂的患者较少。没有资料能证明雷诺洛昔酚芬对心血管疾病有益处。雷诺洛昔酚芬治疗静脉血栓栓塞事件的相对危险度与安慰剂比较为2.32(CI1.26,4.26)与雌激素或性激素替代治疗比较相对危险度为1.0(CI0.3，6.2)。治疗的最初前4个月血栓栓塞性疾病的危险性最大。c)对子宫内膜的影响临床研究中，雷洛昔芬对绝经后子宫内膜无刺激作用，与安慰剂比较，雷诺洛昔酚芬与不伴有不伴有点状出血或经血或内膜增生。所有的剂量组约对831名妇女进行了3，000次经阴道超声检查。雷诺洛昔酚芬治疗妇女子宫内膜厚度保持不变，与安慰剂组无区别。治疗3年后经阴道超声判断子宫内膜厚度增加至少5mm，在221名雷诺洛昔酚芬60mg/日治疗妇女的发生率为1.9%，在219名安慰剂治疗组为1.8%。雷诺洛昔酚芬和安慰剂治疗组报告子宫出血的发生率无差异。使用雷洛昔芬60mg/日治疗6月所有病人的子宫内膜活检未见增生。此外一项使用日推荐剂量2.5倍的研究中也未见到内膜增生和子宫体积增大。骨质疏松症治疗研究的3年中对受试者(1781名患者患者)每年进行子宫内膜厚度评价，经过3年的治疗，雷洛昔芬组子宫内膜的厚度与基线时比较无改变。雷洛昔芬和安慰剂组比较妇女发生阴道出血和阴道分泌的发生率无差别。雷洛昔芬治疗妇女因子宫脱垂需要外科干预者不比安慰剂组多。雷洛昔芬治疗3年，子宫内膜和卵巢癌的危险性未见增加。绝经后妇女经雷洛昔芬治疗3年良性子宫内膜息肉的发生率为0.7%，而安慰剂治疗组为0.2%。d)对乳腺组织的作用雷洛昔芬对乳腺组织无刺激作用。所有安慰剂对照研究，雷洛昔芬发生乳腺症状的频率和严重程度均与安慰剂组无差别(无肿胀、压痛和乳腺疼痛)。在雷洛昔芬的临床研究中有12，000名病人参加，多数患者治疗至少42月，发生新诊断乳腺癌的相对危险性明显减低，对几项研究合并分析表明雷洛昔芬治疗的绝经后妇女比安慰剂下降64%(RR0.36，CI0.20，0.65)。侵袭性侵袭性雌激素受体(ER)阳性的乳腺癌的发生的总体危险性降低80%(RR0.20,CI0.09,0.41)。雷洛昔芬对ER阴性的乳腺癌的危险性无影响。这些观察支持雷洛昔芬对乳腺组无内在的雌激素刺激活性。雷洛昔芬对乳腺癌的长期作用不详。e)对认知功能的影响未发现对认知功能的不良影响。临床前安全性资料：在一项2年的大鼠诱癌研究，在大剂量雌性组(279mg/kg/day)卵巢颗粒和鞘细胞肿瘤增加。该组雷洛昔芬的全身量(AUC)相当于绝经后妇女摄入每日60mg剂量的400倍。21个月的小鼠诱癌研究表明雄性予以41或210mg/kg剂量，睾丸间质细胞肿瘤、前列腺腺瘤和前列腺腺癌增加，雄性210mg/kg剂量组的前列腺平滑肌瘤增加。雌性小鼠9至242mg/kg剂量(人体AUC的0.3到32倍)卵巢上皮样肿瘤的发生率增加，包括来源于颗粒和鞘细胞的良性和恶性肿瘤和良性的上皮细胞肿瘤。这些研究中的雌性啮齿类动物治疗均处在生育期，此时卵巢有功能并对激素刺激呈高反应。与这些啮齿类动物不同的是绝经后妇女卵巢功能对生殖类激素的刺激相对无反应。在所有的实验系统组合中均未发现雷洛昔芬的生殖毒性。观察雷洛昔芬药理作用的同时观察了其对生殖和发育的影响.雷洛昔芬在每天每公斤0.1mg到10mg的剂量范围内能破坏雌性大鼠的发情周期但在治疗结束后不延缓受孕,仅空白期稍降低,孕期延长和改变胎鼠发育的时间.在着床前给药,雷洛昔芬可以延缓和破坏着床导致孕期延长和仔鼠外形变小，但子代的发育到断奶不受影响,家兔和大鼠中进行了致畸研究，家兔出现了流产和极少的室间隔缺损(sup3;0.1mg/kg)和脑积水(sup3;10mg/kg)。大鼠的胚胎发育延迟，肋骨变形和肾脏空洞形成(sup3;1mg/kg)。雷洛昔芬在大鼠子宫中有抗雌激素作用并可预防大鼠和小鼠的雌激素依赖性乳房肿瘤的生长。

1、避免与其它非甾体抗炎药，包括选择性COX-2抑制剂合并用药。2、根据控制症状的需要，在最短治疗时间内使用最低有效剂量，可以使不良反应降到最低。3、在使用所有非甾体抗炎药治疗过程中的任何时候，都可能出现胃肠道出血、溃疡和穿孔的不良反应，其风险可能是致命的。这些不良反应可能伴有或不伴有警示症状，也无论患者是否有胃肠道不良反应史或严重的胃肠事件病史。既往有胃肠道病史（溃疡性大肠炎，克隆氏病）的患者应谨慎使用非甾体抗炎药，以免使病情恶化。当患者服用该药发生胃肠道出血或溃疡时，应停药。老年患者使用非甾体抗炎药出现不良反应的频率增加，尤其是胃肠道出血和穿孔，其风险可能是致命的。4、针对多种COX-2选择性或非选择性NSAIDs药物持续时间达3年的临床试验显示，本品可能引起严重心血管血栓性不良事件、心肌梗塞和中风的风险增加，其风险可能是致命的。所有的NSAIDs，包括COX-2选择性或非选择性药物，可能有相似的风险。有心血管疾病或心血管疾病危险因素的患者，其风险更大。即使既往没有心血管症状，医生和患者也应对此类事件的发生保持警惕。应告知患者严重心血管安全性的症状和/或体征以及如果发生应采取的步骤。患者应该警惕诸如胸痛、气短、无力、言语含糊等症状和体征，而且当有任何上述症状或体征发生后应该马上寻求医生帮助。5、和所有非甾体抗炎药（NSAIDs）一样，本品可导致新发高血压或使已有的高血压症状加重，其中的任何一种都可导致心血管事件的发生率增加。服用噻嗪类或髓袢利尿剂的患者服用非甾体抗炎药（NSAIDs）时，可能会影响这些药物的疗效。高血压病患者应慎用非甾体抗炎药（NSAIDs），包括本品。在开始本品治疗和整个治疗过程中应密切监测血压。6、有高血压和/或心力衰竭（如液体潴留和水肿）病史的患者应慎用。7、NSAIDs，包括本品可能引起致命的、严重的皮肤不良反应，例如剥脱性皮炎、StevensJohnson综合征（SJS）和中毒性表皮坏死溶解症（TEN）。这些严重事件可在没有征兆的情况下出现。应告知患者严重皮肤反应的症状和体征，在第一次出现皮肤皮疹或过敏反应的其他征象时，应停用本品。8、孕妇及哺乳期妇女用药：本品可通过胎盘。动物试验对胎鼠有毒性，但不致畸。孕妇及哺乳期妇女不宜服用。按每隔8小时口服50mg的剂量给药，本品活性物质进入乳汁的量非常少，不会对婴儿产生不良影响。9、老年用药：本品可能诱导或加重老年人胃肠道出血、溃疡和穿孔。服用利尿剂或有细胞外液丢失的老年患者慎用。10、药物过量：药物过量时应采用下列治疗措施：应尽快采取洗胃和活性炭处理，以阻止其进一步被吸收。对并发症，例如血压过低、肾衰竭、惊厥、胃肠刺激、呼吸抑制，应进行支持治疗和对症治疗。

雷洛昔芬可增加静脉血栓栓塞事件的危险性，这点与目前使用的激素替代治疗伴有的危险性相似。对任何原因可能造成静脉血栓事件的病人均需考虑危险-益处的平衡。雷洛昔芬在一些因疾病或其它情况而需要长时间制动的病人应停药。在出现上述情况时立即或在制动之前3天停药。直到上述情况被解决或病人可以完全活动才能再次开始使用雷洛昔芬。雷洛昔芬不引起子宫内膜增生。雷洛昔芬治疗期间的任何子宫出血都属意外并应请专家做全面检查。雷洛昔芬治疗期间最常见的子宫出血的原因是内膜萎缩和良性内膜息肉。绝经后妇女接受雷洛昔芬治疗的3年中，报道的良性内膜息肉为0.7%，而安慰剂治疗妇女为0.2%。雷洛昔芬主要在肝脏代谢。肝硬化和轻度肝功能不全(Child-PughA级)的病人单次使用雷洛昔芬的药代学与健康者比较，血浆雷洛昔芬的浓度比对照者约高2.5倍，并与总胆红素水平相关。雷洛昔芬在肝功能不全的妇女中的安全性和有效性未得到进一步的评价以前，此药不被推荐用于这类病人。如发现血清总胆红素，g谷氨酰转氨酶，碱性磷酸酶，ALT和AST在治疗中如有升高，就应严密监测。部分临床资料提示：在那些伴发因口服雌激素造成的高甘油三酯血症(5.6mmol/L)的病人中，雷洛昔芬可能会引起其血清甘油三酯水平的进一步上升。因此当有此类病史的病人使用雷洛昔芬时应监测血清甘油三酯水平。对于雷洛昔芬在乳腺癌患者患者中的安全性尚无足够的研究。目前没有关于雷洛昔芬单用或联合治疗早期或晚期乳腺癌的临床资料，因此只有当患者患者已完成针对其乳腺癌的治疗，包括辅助治疗后再应用雷洛昔芬进行骨质疏松的预防及治疗。因为缺乏与全身雌激素合用的经验，不推荐同时使用。雷洛昔芬不适用于男性患者。雷洛昔芬对减少血管扩张(潮热)无作用，对其他与雌激素有关的绝经期症状也无效。尚不清楚雷洛昔芬对驾驶和机器操作能力的影响。