枸橼酸托瑞米芬片

依维莫司片

本品主要成份为枸橼酸托瑞米芬。 化学名称：（Z）-4-氯-1，2-二苯基-1-{4-[2-（N，N-二甲胺基）乙氧基]-苯基}-1-丁烯枸橼酸盐。 化学结构式： 分子式：C26H28ClNO·C6H8O7 分子量：598.10

本品主要成份为依维莫司。

Orion Corporation 芬兰

Novartis Pharma Stein AG

注册证号H20130705

注册证号H20150093

绝经后妇女雌激素受体阳性或不详的转移性乳腺癌。

依维莫司适用于治疗以下患者： 既往接受舒尼替尼或索拉非尼治疗失败的晚期肾细胞癌成人患者。 不可切除的、局部晚期或转移性的、分化良好的（中度分化或高度分化）进展期胰腺神经 内分泌瘤成人患者。 需要治疗干预但不适于手术切除的结节性硬化症（TSC）相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤（SEGA）成人和儿童患者。本品的有效性主要通过可持续的客观缓解（即SEGA肿瘤体积的缩小）来证明。尚未证明结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤的患者能 否获得疾病相关症状改善和总生存期延长。

推荐剂量为每日1次，每次1片(60mg)。 肾功能衰竭者：不需调整剂量， 肝功能...

应由有肿瘤或结节性硬化症治疗经验的医生指导下使用本品进行治疗。 晚期肾细胞癌和晚期胰腺神经内分泌瘤 推荐剂量 本品的推荐剂量为10mg每日一次。 本品每日一次口服给药，在每天同一时间服用，可与食物同服或不与食物同时服用（参 见【药代动力学】）。 用一杯水整片送服本品片剂，不应咀嚼或压碎。对于无法吞咽片剂的患者，用药前将本 品片剂放入一杯水中（约30ml）轻轻搅拌至完全溶解（大约需要7分钟）后立即服用。用相 同容量的水清洗水杯并将清洗液全部服用，以确保服用了完整剂量。 只要存在临床获益就应持续治疗，或使用至出现不能耐受的毒性反应时。 剂量调整 不良反应的处理 处理严重和/或不可耐受的不良反应时，可能需要暂时减少给药剂量和/或中断本品治疗。 如需要减少剂量，推荐剂量大约为之前给药剂量的一半（参见【注意事项】）。如果剂量减 至最低可用片剂规格以下时，应考虑每隔一日给药一次。 表1总结了本品治疗患者在发生不良反应时减量、中断或终止治疗的建议，同时作出了 常规处理的建议。应根据个体患者的利益/风险评估和治疗医师的临床判断来指导其处理。（其余详见说明书）

常见的不良反应为面部潮红、多汗、阴道出血、白带、疲劳、恶心、皮疹、瘙痒、头晕及抑郁。这些不良反应通常很轻微。（具体见说明书表） *不良反应的发生率分类如下： 非常普遍（>1/10），普遍（>1/100，<1>1/1000，<1>1/10000，<1/1000），非常罕有（<1/10000 包括零散个别报告） 血栓栓塞事件包括深静脉栓塞及肺栓塞（详见注意事项） 用本品治疗有肝酶水平改变（转氨酶升高）及在非常罕见情形下出现较严重肝功能异常（黄疸）。 有几例报告在骨转移患者用本品治疗初期有高血钙症。 由于本品的部分类雌激素作用，子宫内膜增厚可能在治疗期间发生。子宫内膜的改变包括增生、息肉及肿瘤的风险增加。这可能是由于潜在的机制/类雌激素刺激有关(详见注意事项)。 发乐通呈剂量相关方式延长QT间期。

详见说明书。

孕妇及哺乳期妇女用药：托瑞米芬推荐用于绝经后妇女，缺乏人类在妊娠期应用法乐通的充分数据资料，动物研究显示有生殖系统毒性（详见毒理），对人类潜在的风险尚不明确。 在妊娠期间忌服用法乐通。 在大鼠，哺乳期用药可使其后代体重下降。 在哺乳期间忌服用法乐通。 儿童用药：不适用。 老年用药：同成年人。

孕妇及哺乳期妇女用药：详见说明书。儿童用药：详见说明书。老年用药：在其它两项随机研究（晚期肾细胞癌和晚期胰腺神经内分泌瘤）中发现，老年患者与相 对年轻患者之间的疗效总体上并无差异。在晚期肾细胞癌随机研宄中，本品治疗患者41%为≥65岁，其中7%为≥75岁。在晚期胰腺神经内分泌瘤随机研宄中，本品治疗患者30%为≥65岁，其中7%为≥75岁。其它临床试验中也未见老年患者与相对年轻患者之间存在疗效差异，但不能排除某些老 年个体有较高的敏感性（参见【药代动力学】）。在老年患者中不需进行剂量调整，但建议密切监测不良反应并适当地剂量调整（参见 【药代动力学】）。

绝经后妇女雌激素受体阳性或不详的转移性乳腺癌。

依维莫司适用于治疗以下患者： 既往接受舒尼替尼或索拉非尼治疗失败的晚期肾细胞癌成人患者。 不可切除的、局部晚期或转移性的、分化良好的（中度分化或高度分化）进展期胰腺神经 内分泌瘤成人患者。 需要治疗干预但不适于手术切除的结节性硬化症（TSC）相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤（SEGA）成人和儿童患者。本品的有效性主要通过可持续的客观缓解（即SEGA肿瘤体积的缩小）来证明。尚未证明结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤的患者能 否获得疾病相关症状改善和总生存期延长。

药理 托瑞米芬是一种非类固醇类三苯乙烯衍生物，与同类其他药物例如三苯氧胺和克罗米 芬相比，枸橼酸托瑞米芬与雌激素受体结合，可产生雌激素样或抗雌激素作用，或同时产生两种作用，这主要依赖疗程长短、动物种类、性别和靶器官的不同而定。一般来说，非类固醇类三苯乙烯衍生物在人和大鼠中主要表现为抗雌激素作用，在小鼠身上表现为雌激素样作用。 绝经后乳癌患者应用托瑞米芬后引致血清总胆固醇和低密度脂蛋白（LDL）中度下降。 托瑞米芬与雌激素竞争性地与乳腺癌细胞浆内雌激素受体相结合,阻止雌激素诱导的癌细胞DNA的合成及增殖。一些试验性肿瘤应用大剂量枸橼酸托瑞米芬，显示出枸橼酸托瑞米芬有非雌激素依赖的抗肿瘤作用。 托瑞米芬的抗乳腺癌作用主要是抗雌激素作用,还可能有其它抗癌机制（改变肿瘤基因表达、分泌生长因子、诱导细胞凋亡及影响细胞周期动力学）。 毒理 托瑞米芬的急性毒性低，小鼠和大鼠的LD50超过2000mg/kg。重复的毒性研究表明致大鼠死亡原因是胃扩张。在急性和慢性的毒性研究中，大多数的发现是与枸橼酸托瑞米芬的激素样作用有关。而其它的发现无毒理学意义。枸橼酸托瑞米芬在大鼠身上未表现出任何致基因毒性，也未发

治疗前进行妇科检查，严谨检查是否已预先患有子宫内膜异常。之后最少每一年进行一次复妇科检查。附加子宫内膜癌风险患者，例如高血压或糖尿病患者，或肥胖高体重指数(>30)患者，或有用雌激素替代治疗历史患者应严密监测(参见不良反应)。 既往有血栓性疾病历史的患者一般不接受枸橼酸托瑞米芬治疗(详见不良反应)。 对非代偿性心功能不全及严重心绞痛患者要密切观察。 骨转移患者在治疗刚开始时可能出现高钙血症，故对这类患者要观密监测。 尚无系统性数据用于不稳定的糖尿病、严重功能状况改变或心衰竭患者。 对驾驶及操作机械者能力的影响：无影响。 运动员慎用。 托瑞米芬已被证明在一些患者呈剂量相关的方式延长心电图QTc间期。 以下信息关于QT间期延长尤其重要（详见禁忌）。进行了一项在250位男性的5组（安慰剂、莫西沙星400mg、托瑞米芬20mg、托瑞米芬80mg、托瑞米芬300mg）平行随机双盲临床试验目的为评估托瑞米芬对QTc间期的影响。试验结果显示托瑞米芬80mg平均延长21-26ms。这结果强烈提示一重要的剂量相关作用，女性往往比男性有更长基线QTc间期，可能对延长QTc间期药物比男性更敏感。年老患者也可