来曲唑片

注射用盐酸表柔比星

来曲唑

盐酸表阿霉素。

Novartis Pharma Stein AG,Switz

海正辉瑞制药有限公司

注册证号H20140149

国药准字H19990280

对绝经后早期乳腺癌患者的辅助治疗，此类患者雌激素或孕激素受体阳性或受体状态不明。 对已经接受他莫昔芬辅助治疗5年的、绝经后早期乳腺癌患者的辅助治疗，此类患者雌激素或孕激素受体阳性或受体状态不明。 治疗绝经后、雌激素受体阳性孕激素受体阳性或受体状态不明的晚期乳腺癌患者，这些患者应为自然绝经或人工诱导绝经。

单一用药对多种肿瘤有广谱的抑制作用，包括乳腺癌、恶性淋巴瘤、软组织肉瘤和胃癌。研究表明，该药对恶性黑色素瘤、结肠癌也有抗瘤活性。表阿霉素与其它抗癌药联合使用，可用于治疗肺癌和卵巢癌。

以本品辅助治疗应服用5年或直到病情复发。 　　对于已经接受他莫昔芬辅助治疗5年的...

表柔比星单独用药时，成人剂量为按体表面积一次60~90mg/m2，联合化疗时，每次50~60mg/m2静脉注射。根据病人血象可间隔21天重复使用。

本品在所有晚期乳腺癌患者一线治疗和二线治疗，以及早期患者辅助治疗和接受他莫昔芬标准治疗后的后续强化辅助治疗试验中都显示良好的安全性。约75%接受辅助治疗(本品和他莫昔芬对照组，中位治疗持续时间60个月)、80%接受后续强化辅助治疗的患者(本品和安慰剂对照组，中位治疗持续时间60个月)和三分之一接受本品治疗的晚期转移以及新辅助治疗患者发生不良反应。临床研究中观察到的不良反应均为轻度到中度。大多数不良反应是由雌激素缺乏所致。 　　临床试验中最常见的不良反应为热潮红，关节痛、恶心和疲劳。很多不良反应是因为雌激素缺乏所致的正常药理作用(如，热潮红、脱发和阴道出血)。表1列出的不良反应来源于临床研究和上市后报告。 　　（表格见说明书） 　　(1)包括神经质、兴奋 　　(2)包括感觉异常、感觉迟钝 　　(3)包括浅表或深部血栓性静脉炎 　　(4)包括红斑、斑丘疹、牛皮癣、水泡疹 　　(5)包括乏力、不适 　　(6)仅在转移/新辅助治疗中出现 　　(7)在辅助治疗中，不考虑因果关系，来曲唑和他莫昔芬组发生下列不良反应的频率分别为：血栓(2.1%vs.3.6%)、心绞痛(1.1%vs1.0%)、心肌梗

1本品在动物中有潜在的致畸变、致突变和致癌作用，但在人类则缺乏明确的证据。2表柔比星和柔红霉素、阿霉素一样，能透过胎盘。所以在妊娠初期的3个月内禁用本品，哺乳期妇女也不宜应用。3用表柔比星后有一定量的药经肾排泄，年迈患者或肾功能显著减退时宜酌减剂量。4如出现下列情况禁用表柔比星；以往用过足量柔红霉素或阿霉素(总剂量≥400—500mg/平方米)或对此二药呈过敏反应者，周围血象白细胞低于3500或血小板低于5万，发热或严重感染，恶液质、失水、电解质或酸碱平衡失调、胃肠道梗阻、心肺或肝肾

孕妇及哺乳期妇女用药：对于有怀孕可能的妇女，包括绝经前期或者绝经不久的妇女，医师应告知这些患者充分避孕的必要性，直到患者完全达到绝经后状态。 　　妊娠大鼠口服应用来曲唑后，可导致治疗动物畸胎发生率的轻度升高。但是目前还难以确定这是否是药理学特性间接作用（抑制雌激素的生物合成）的结果还是来曲唑本身的直接作用。 　　临床前研究仅限于那些已知的药理作用，人类用药的安全性资料均来源于动物研究，因此建议妊娠期和哺乳期禁用来曲唑。 儿童用药：来曲唑不能应用于儿童或青少年。 老年用药：老年患者无须调整剂量。

儿童注意事项： 儿童用药无特殊要求。 妊娠与哺乳期注意事项： 尚无定论性资料说明表柔比星对人的生育力是否有不利影响，以及对胎儿是否有致畸作用或其它有害影响。但有实验资料提示表柔比星与大多数抗肿瘤药物和免疫抑制剂类似，在特定试验条件下，在动物身上表现出致突变性和致癌性。可以降低胎儿的成活率。因此在妊娠期间不主张使用本品，哺乳期妇女禁用。 老人注意事项： 老年患者伴心功能减退者宜慎用或减量。

对绝经后早期乳腺癌患者的辅助治疗，此类患者雌激素或孕激素受体阳性或受体状态不明。 对已经接受他莫昔芬辅助治疗5年的、绝经后早期乳腺癌患者的辅助治疗，此类患者雌激素或孕激素受体阳性或受体状态不明。 治疗绝经后、雌激素受体阳性孕激素受体阳性或受体状态不明的晚期乳腺癌患者，这些患者应为自然绝经或人工诱导绝经。

单一用药对多种肿瘤有广谱的抑制作用，包括乳腺癌、恶性淋巴瘤、软组织肉瘤和胃癌。研究表明，该药对恶性黑色素瘤、结肠癌也有抗瘤活性。表阿霉素与其它抗癌药联合使用，可用于治疗肺癌和卵巢癌。

药理作用 　　由于乳腺肿瘤组织的生长依赖于雌激素的存在，因此消除雌激介导的刺激作用是肿瘤获得缓解的前提。在绝经后女性中，雌激素主要是在芳香化酶的作用下产生的，它可将肾上腺产生的雄激素，主要是雄烯二酮和睾丸酮转化为雌酮（E1）和雌二醇（E2）。因此可以通过特异性地抑制芳香化酶而抑制雌激素在周围组织和肿瘤组织本身中的生物合成。 　　来曲唑是一种选择性的、非甾体类的芳香化酶抑制剂，它可以竞争性地与细胞色素P450酶的亚单位的血红素结合，从而抑制芳香化酶，导致雌激素在所有组织中的生物合成减少。 　　在健康绝经后女性中，单次应用0.1、0.5、2.5 mg的来曲唑，可以分别从基线水平将雌酮和雌二醇的血清浓度降低75-78%和78%。在48-78小时可达到最强效果。 　　在绝经后晚期乳腺癌患者中，所有接受每日0.1-5 mg剂量的患者，其血浆雌二醇、雌酮和硫酸雌酮的水平可以分别从基线水平下降75-95%。当剂量达到0.5 mg或更高时，很多雌酮和硫酸雌酮的值低于检测限，表明在此剂量水平可能得到更高的抑制率。在所有接受治疗的患者中，药物在治疗过程中对雌激素生物合成的抑制作用一直保持存在。 　　未观察

本品为阿霉素的主体异构体，是阿霉素氨基糖部分中C4羟基的反式构型，它既可直接嵌入DNA，与DNA的双螺旋结构形成复合物，阻断依赖于DNA的RNA形成，又有形成超氧基自由基的动能。本品的作用部位在氨基糖部分C4羟基上(其排泄量可达总排泄量的l/3)，仅在用本药后有此发现，而在用柔红霉素和阿霉素时未曾发现过，这可能为表柔比星在体内清除较快而其毒性较同剂量阿霉素为低的主要原因。由于本品的肝清除量较高，肝动脉给药后，其血浆清除率也比静脉给药为高，所以更适用于局部化疗如肝动脉插管给药或腹腔内化疗。在膀胱内灌注本品后，极少经膀胱壁吸收，其血浆浓度低达1ng/ml水平，而约80～84％的剂量可在膀胱内或尿中测得。所以经由动脉插管，腹腔内给药或膀胱灌注表柔比星，其全身作用微弱，心肌损害、脱发、骨髓抑制和胃肠道反应均较全身给药明显为轻。近有药代动力学实验结果表明细胞内表柔比星浓度在长期维持于低血浆浓度时作用可大为增强，所以有人主张本品可用持续点滴给药法，以期增强疗效而相应地减少其毒副作用。本品为半合成的第二代蒽环类抗癌抗生素。主要药理作用为直接嵌入DNA，与其双螺旋结构形成复合物，从而阻断RNA合成，它还可形成超氧基自由基团，因此本药既可作用于细胞核，又可影响瘤细胞的细胞膜和其运转系统，属细胞周期非特异性药物。

运动员慎用 　　对于绝经状态不明的患者，在治疗之前须检查患者的LH、FSH和/或雌二醇水平从而确定其绝经状态。 　　本品不得与其它含雌激素的药物同时使用，因为雌激素会抵消本品的药理作用。 　　本品可降低血液循环中的雌激素水平，长期使用可能导致骨密度降低。 　　对于患有骨质疏松症或具有骨质疏松风险的妇女，在使用本品进行辅助治疗之前，应使用骨密度剂量仪对骨密度进行评估，之后须定期检查。 　　建议在治疗期间检测总体骨骼健康，如有必要应随时检查，从而防止或治疗骨质疏松症，应密切观察出现问题的患者。 　　肾功能不全  　　没有在肌酐清除率<10 mL/分的女性中使用过来曲唑，在这些患者中应谨慎权衡本品治疗可能的益处及潜在的危险性。 　　肝功能不全 　　严重肝功能不全的患者中，其全身药物浓度和药物的终末半衰期接近健康志愿者的2倍，因此应对这些患者严密观察（见药代动力学）。没有重复用药的临床经验。 　　对驾驶和操作机器能力的影响  　　在应用本品过程中可观察到用药相关的疲乏和头晕，偶见观察到嗜睡，因此应提醒患者当驾驶车辆或操作机器时应注意。

1关于心脏毒性（1）可导致心肌损伤，心力衰竭。动物实验和短期人体实验表明，表柔比星的心脏霉性比异构体阿霉素小。比较研究表明，表柔比星和阿霉素引起相同程度心功能减退的蓄积剂量之比为2:1。在表柔比星治疗期间仍应严密监测心功能，以减少发生心力衰竭的危险（这种心力衰竭甚至可以在终止治疗几周后发生，并可能对相应的药物治疗无效）；（2）对目前或既往接受纵隔、心包区合并放疗的病人，表柔比星心脏毒性的潜在危险可能增加；（3）在确定表柔比星最大蓄积剂量时，与任何具有潜在心脏毒性药物联合用药时应慎重；（4）在每个疗程前后都应进行心电图检查，蒽环类，尤其是阿霉素所引起的心肌病，在心电图上表现为QRS波群持续性低电压、收缩间期的延长超过正常范围（PEP/LVET），以及射血分数减低。对接受表柔比星治疗的病人，心电监护是非常重的，可以通过无创伤性的技术如心电图、超声心动图来评估心脏功能。如有必要，可通过放射性核素血管造影术测量射血分数。2关于肝肾功能影响（1）由于表柔比星经肝脏系统排泄，故肝功能不全者应减量，以免蓄积中毒。中度肝功能受损者（胆红素1.4~3mg/100ml或BOP滞留量9~15%），药量应减少50%。重度肝功能受损者（胆红素大于3mg/100ml或BSP滞留量大于15%）药量应减少75%。（2）中度肾功能受损患者无需减少剂量，因为仅少量的药物经肾脏排出，表柔比星和其他细胞毒药物一样，因肿瘤细胞的迅速崩解而引起高尿酸血症。应检查血尿酸水平，通过药物控制此现象的发生；另外，在用药1~2天内可出现尿液红染。3关于骨髓抑制可引起白细胞及血小板减少，应定期进行血液学监测。4关于给药说明（1）静脉给药，用灭菌注射用水稀释，使其终浓度不超过2mg/ml。（2）建议先注入生理盐水检查输液管通畅性及注射针头确实在静脉之后，再经此通畅的输液管给药。以此减少药物外溢的危险，并确保给药后静脉用盐水冲洗。（3）表柔比星注射时溢出静脉会造成组织的严重损伤甚至坏死。小静脉注射或反复注射同一血管会造成静脉硬化。建议以中心静脉输注射好。（4）不可肌肉注射和鞘内注射。