注射用达托霉素

青霉胺片

本品主要成份为达托霉素。 辅料为氢氧化钠。

化学名称：D-3-巯基缬氨酸 化学结构式： 分子式：C5H11NO2S 分子量：149.21

杭州中美华东制药有限公司

上海上药信谊药厂有限公司

国药准字H20153255

国药准字H31022286

为了减少耐药菌的产生，保证本品和其它抗菌药物的有效性，本品应用于治疗已证明的或基于临床资料可推断由对本品敏感细菌引起的感染。

1、用于治疗重金属中毒、肝豆状核变性(Wilson病)。 2、也用于其他药物治疗无效的严重活动性类风湿关节炎。

1用法 (1)药物的配制 本品包装为一次性西林瓶,每瓶含0.5g达托霉素无菌冻干粉末。本品在静脉给药前必须采用无菌操作技术按以下步骤进行溶解。 去掉瓶上的聚丙烯瓶盖,暴露胶塞的中间部分。 通过胶塞中部缓缓将0.9％氯化钠注射液10m1注入本品瓶中,请注意将注射器针头靠在瓶壁上。 轻轻转动瓶子,确保本品粉末全部浸入。 将润湿的产品静置10分钟。 轻转动或晃动瓶子数分钟,直到溶液完全溶解。 需要注意,为了避免产生泡沫,在溶解时,溶解后避免剧烈搅动或晃动瓶子。 溶解后的本品(浓度50mg/m1)可以直接用于2分钟静脉注射给药。 当本品用于30分钟静脉滴注给药时,必须首先按上述步骤溶解,然后在含有0.9％ 氯化钠注射液的50m1静脉输液袋中采用无菌操作技术进一步稀释。 （2）使用指南 注射剂在使用前需目测检查是否含有颗粒状杂质。 本品不含防腐剂或抑菌剂,配制静脉给药溶液时必须采用无菌操作技术。稳定性研究显示,溶解的溶液以小瓶保存时,室温下12小时内稳定:而在冰箱(2~8℃)中保存时,48小时内稳定。稀释后的溶液以输液袋保存时,室温下12小时内稳定:在冰箱中保存48小时内稳定。在室温下总保存时间(在小瓶中的复溶溶液及输液袋中的稀释溶液)不超过12小时:在冰箱中总保存时间(在小瓶中的复溶溶液及输液袋中的稀释溶液)不超过48小时。 小瓶装本品仅供一次性使用。 本品可与0.9％氯化钠注射液或乳酸盐化林格注射液联合使用。 本品不得与含右旋糖的稀释液联合使用。 本品不应使用ReadyMED弹性输液泵(CardinalHealth,Inc.)输注。对保存在ReadyMED弹性输液泵中的本品溶液进行稳定性研究时,发现一种杂质(2-巯基苯并噻唑)从泵系统中渗透至本品溶液中。 本品与其他静脉给药药物的相容性数据有限,所以在本品单次使用小瓶中或输液袋中不得加入添加剂和其他药物或通过同一输液管进行给药。如果采用同一输液管连续输注不同的药物,应在输注本品前后以合适的静脉溶液冲洗输液管。 (3)给药持续时间 本品静脉注射时,注射持续时间应为2分钟;静脉滴注时,滴注持续时间应为30分钟。 2、剂量 (1)复杂性皮肤及软组织感染: 按4mg/kg剂量将本品溶解在0.9％氯化钠注射液中,每24小时静脉给药一次,共7~14天。 (2)金黄色葡萄球菌(包括甲氧西林敏感和甲氧西林耐药)血流感染(菌血症),以及伴发的右侧感染性心内膜炎: 按6mg/kg剂量将本品溶解在0.9％氯化钠注射液中,每24小时静脉给药一次,疗程为2-6周。使用本品超过28天的安全数据有限。在国外完成的期临床试验中,共有14名患者接受了超过28天的本品治疗。 3、肾功能损害患者用药 对肌酐清除率(CLp)<30mL/min的患者,包括接受血液透析或连续不卧床腹膜透析(CAPD)的患者推荐的给药方案为每48小时给予4mg/kg(复杂性皮肤及软组织感染)或6mg/kg(金黄色葡萄球菌血流感染)(表1)。如可能,在血液透析日完成血液透析后再给予本品。

成人常规剂量：口服给药，一般一日1g(8片)，分4次口服。 　　1、肝豆状核变性...

已知对达托霉素有过敏反应的患者禁用本品。

本药不良反应与给药剂量相关，发生率较高且较为严重，部分患者在用药18个月内因无法耐受而停药。最初的不良反应多为胃肠道功能紊乱、味觉减退、中等程度的血小板计数减少，但严重者不多见。长期大剂量服用，皮肤胶原和弹性蛋白受损，导致皮肤脆性 增加，有时出现穿孔性组织瘤和皮肤松驰。大多数不良反应可在停药后自行缓解和消失。 　　1、过敏反应 可出现全身瘙痒、皮疹、荨麻疹、发热、关节疼痛和淋巴结肿大等过敏反应。重者可发生狼疮样红斑和剥脱性皮炎。 　　2、消化系统 可有恶心、呕吐、食欲减退、腹痛、腹泻、味觉减退、口腔溃疡、舌炎、牙龈炎及溃疡病复发等。少数患者出现肝功异常(氨基转移酶升高)。 　　3、泌尿生殖系统 部分患者出现蛋白尿，少数患者可出现肾病综合征。用药6个月后，有的患者出现严重的肾病综合征。 　　4、血液 可导致骨髓抑制，主要表现为血小板和白细胞减少、粒细胞缺乏，严重者可出现再生障碍性贫血。也可见嗜酸粒细胞增多、溶血性贫血。 　　5、神经系统 可有眼睑下垂、斜视、动眼神经麻痹等。少数患者在用药初期可出现周围神经病变。长期服用可引起视神经炎。治疗肝豆状核变性时，易加重神经系统症状，可导致痉挛、肌

孕妇及哺乳期妇女用药：本品可影响胚胎发育。动物实验发现有骨骼畸形和腭裂等。患有类风湿关节炎和胱氨酸尿的孕妇，在妊娠期服用本品曾报道其出生婴儿有发育缺陷，因此，孕妇应忌服。若必须服用，则每曰剂量不超过1g。预计孕妇需作剖腹产者，应在妊娠末6周起，至产后伤口愈合前剂量每曰限在250mg。尚不明确本药是否可分泌入乳汁，建议哺乳期妇女禁用。 儿童用药：未进行该项实验且无可靠的参考文献。 老年用药：65岁以上老人服用容易有造血系统毒性反应。

为了减少耐药菌的产生，保证本品和其它抗菌药物的有效性，本品应用于治疗已证明的或基于临床资料可推断由对本品敏感细菌引起的感染。

1、用于治疗重金属中毒、肝豆状核变性(Wilson病)。 2、也用于其他药物治疗无效的严重活动性类风湿关节炎。

以下对本品的速发过敏反应超敏反应、肌病和横纹肌溶解、嗜酸粒细胞性肺炎、周围神经病变、国际标准化比值(INR)升高/凝血酶原时间延长等不良反应进行了描述,更多描述见[注意事项]、[药物相互作用]等项。 由于临床试验是在各种不同的情况下进行的,一种药物在临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与其他的药物临床试验中观察到的不良反应发生率进行比较且未必能反映实际医疗情况下观察到的不良反应发生率. 1、临床试验的经验 本品临床试验中入组的1,864名患者接受本品的治疗,1,416名患者接受对照药的治疗。 (1)复杂性皮肤及软组织感染试验 在复杂性皮肤及软组织感染(CSSSI期临床试验中,本品治疗组有15/534(2.8％)例患者因不良反应而中止用药,而对照组有17/558(3.0％)例患者因不良反应而中止用药。 按身体各系统,cSsT(本品4mg/kg)试验中患者最常见的不良反应见表2。 表2.本品cSS期试验中发生率在2％以上且不小于对照组的不良反应

1 络合作用 (l)重金厉中毒，本品能络合铜、铁、汞、铅、砷等重金属，形成稳定和可溶性复合物由尿排出。其驱铅作用不及依地酸钙钠，驱汞作用不及二巯丙酵；但本品可口服，不良反应稍小，可供轻度重金属中毒或其他络合剂有禁忌时选用。 (2)wilson病，是一种常见染色体隐性遗传疾病，主要有大量铜沉积于肝和脑组织，引起豆状核变性和肝硬化，本品能与沉积在组织的铜结合形成可溶性复合物由尿排出。 (3)胱氨酸尿及其结石，本品能与胱氨酸反应形成半肮氨酸一靑霉胺二硫化物的混合物，从而降低尿中肮氨酸浓度；该混合物的溶解度要比胱氨酸大50倍，因此能预防胱氨酸结石的形成；长期服用6～12个月，可能使已形成的肮氨酸结石逐渐溶解。 2.抗类风湿关节炎 　　治疗类风湿关节炎的作用机制尚未明了。用药后发现有改善淋巴细胞功能，明显降低血清和关节囊液中的IgM类风湿因子和免疫复合 物的水平，但对血清免疫球蛋白绝对值无明显降低。体外有抑制T细胞的活力，而对B细胞无影响。本品还能抑制新合成原胶原交叉连接，故也用于治疗皮肤和软组织胶原病。

1速发过敏反应/超敏反应 已有报道使用抗菌剂(包括本品)引起可能危及生命的速发过敏反应/超敏反应。如果本品引起过敏反应,应中止给药并采取对症治疗。 2肌病和横纹肌溶解症 肌病,定义为肌痛或肌无力,伴有肌酸磷酸激酶(CPK）值增加超过正常值上限(ULN）10倍以上。已有使用本品治疗后发生肌病的报道。有报道使用本品治疗的患者出现横纹肌溶解症,部分患者可发生急性肾功能衰竭。 对于接受本品治疗的患者,应对其肌痛或肌无力,尤其是肢体远端症状的发展进行监测。对于接受本晶治疗的患者,应在基线时及其后的每周监测其CPK水平,并且对于最近或伴随使用HMG-CoA还原酶抑制剂进行治疗或者使用本品治疗期间CPK升高的患者,应进行更频繁的监测。 对于肾损害的患者,应每周对其肾功能和CPK水平进行更频繁的监测。 在I、Ⅱ期临床试验中,当本品给药次数大于每天1次时,CPK升高的几率增加。因此，本品的给药次数不得超过每天1次。 如果患者出现了无法解释的肌病体征和状并且CPK水平升高＞1000U/L(-5XULN),或者患者出现了明显的CPK水平升高>2000/L(≥10XULN）但无症状,应中止使用本品。另外,对于正暂时接受本品治疗的患者,应考虑停止使用与横纹肌溶解症相关的药物,例如hmg-coa还原酶抑制剂(见药物相互作用项下“HMG-CoA还原酶抑制剂\"）。 3、嗜酸细胞性肺炎 给予本品的患者已报告出现嗜酸细胞性肺炎。在与本品相关的报告病例中,患者出现发热、伴有低氧性呼吸功能不全的呼吸困难和弥散性肺浸润。一般情况下,患者在开始给予本品后2至4周出现嗜酸细胞性肺炎,并在中止本品并启动类固醇治疗后改善已报告重新给予本品后出现嗜酸细胞性肺炎的复发。在给予本品的过程中如出现上述 体征和症状的患者应进行快速的医学评价,并立即中止本品。推荐应用全身类固醇治疗。 4、周围神经病变 本品上市后,已经有因其使用而发生周围神经病变病例的报道。因此,对于接受本品治疗的患者,医生应警惕和监测他们出现神经病变体征和症状。 5、艰难梭菌相关性腹泻 据报告,几乎所有的全身用抗菌药物(包括本品)均有可能引起艰难梭菌相关性肠炎(CDAD),严重程度可从轻度腹泻到致命的结肠炎(见不良反应项下上市后经验”),抗菌药物治疗可以改变结肠的正常菌群,使艰难梭菌大量繁殖。 艰难梭菌可以产生毒素A和B,进而促进CDAD的发生。由于感染病例的抗菌治疗困难并且可能需要结肠切除术治疗,产超毒素的艰难梭杆菌菌株的感染可以增加该病的发病率和死亡率。对于使用抗菌药物后出现腹泻的所有患者应考虑CDAD。据报告,CDAD可以出现在使用抗菌药物的2个月后,因此有必要仔细询问病史。

1、靑霉素过敏患者，对本品可能有过敏反应。使用本品前应做青霉素皮肤试验。 2、本药应在餐后1.5小时服用。 3、如患者须使用铁剂，则宜在服铁剂前2小时服用本药，以免降低本药疗效。如停用铁剂，则应考虑到本药吸收量增加而可能产生的毒性作用，必要时应适当减少本药剂量。 4、白细胞计数和分类、血红蛋白、血小板和尿常规等检查应在服药初6个月内每2周检查1次，以后每月1次。 5、出现轻微蛋白尿、轻微白细胞减少或皮疹等较轻的不良反应时，常常可以采用“滴定式”方法逐步调整本药的用量，当尿蛋白排出量一日大于1g，白细胞计数低于3x109/L或血小板计数低于100x109/L时应停药。 6、出现味觉异常时(肝豆状变性患者除外)，可用4%硫酸铜溶液5-10滴，加入果汁中口服，一曰2次，有助于味觉恢复。 7、肝功能检査应每6个月1次，以便早期发现中毒性肝病和胆汁潴留。 8、Wilson病患者初次应用本品时应在服药当天留24小时尿测尿酮，以后每3月如法测定1次。 9、本品应每日连续服用，即使暂时停药数曰，再次用药时亦可能发生过敏反应，因此又要从小剂量开始。长期服用本品应加用维生素B6每曰25mg，以补偿所需要的