肾病综合征疾病病因
(一)发病原因
一般来说，凡能引起肾小球滤过膜损伤的因素都可以导致肾病综合征。根据病因可将其分为原发性和继发性，前者之诊断主要依靠排除继发性肾病综合征。原发性肾病综合征病因不明，研究结果提示免疫机制，尤其是细胞免疫变化可能和发病有关，此外脂代谢紊乱、凝血因子的变化及大量蛋白尿亦参与本病的发生。继发性肾病综合征常见病因有以下几类。
1.感染 细菌感染，见于链球菌感染后肾炎、细菌性心内膜炎、分流肾炎、麻风、梅毒、结核、慢性肾盂肾炎伴反流性肾病等;病毒感染见于乙型肝炎、巨细胞病毒、传染性单核细胞增多症、人类免疫缺陷病毒;寄生虫感染见于疟原虫、弓形虫病、蠕虫、血吸虫病、丝虫病。
2.药物或中毒、过敏 有机或无机汞、有机金及银、青霉胺、二醋吗啡、丙磺舒、非甾体抗炎药、三甲双酮等药物;蜂蛰、蛇毒;花粉、疫苗、抗毒素等过敏。
3.肿瘤 肺、胃、结肠、乳腺、卵巢、甲状腺等肿瘤，白血病及淋巴瘤，Willm瘤等。
4.系统性疾病 系统性红斑狼疮、混合性结缔组织病、皮肌炎、舍格伦综合征、过敏性紫癜、淀粉样变等。
5.代谢性疾病 糖尿病、甲状腺疾病。
6.遗传性疾病 先天性肾病综合征、Alport综合征、Fabry病、镰状细胞贫血、指甲-膑骨综合征、脂肪营养不良、家族性肾综等。
7.其他 子痫、移植肾慢性排异、恶性肾硬化、肾动脉狭窄等。
在我国继发性肾病综合征中，以系统性红斑狼疮、糖尿病肾病、过敏性紫癜最为常见。此处重点介绍原发性肾病综合征。
儿童患者原发性肾病综合征常见的病理组织学改变是以微小病变型为主。成人则主要是局灶节段性肾炎、膜型肾病和微小病变型。
近年来成人肾病综合征病因有明显变迁，1970～1980年期间膜型肾病是最常见原因，其次是微小病变肾病和局灶节段性肾小球硬化。有人认为局灶节段性肾小球硬化不应发生肾病综合征，但临床肾活检证实，局灶节段性肾小球硬化超过了膜型肾病。Mark等报道，1976～1979年膜型肾病占36%，微小病变为23%，局灶节段性硬化(FSGS)占15%。而1995～1997年FSGS已是肾病综合征主要病因，占35%。他们还发现在1995～1997年组中在黑人肾病综合征FSGS占50%，而且67%的年龄在45岁以内。微小病变肾病综合征呈减少趋势，膜增殖性肾炎也呈减少趋势，而系膜IgA肾病则逐年增加。资料显示年龄在44岁以上病例中有10%AL淀粉样肾病，但未能证实为多发性骨髓瘤和副球蛋白血症。
(二)发病机制
原发性肾病综合征由于其病理类型不同，发病机制也不尽相同。
1.肾病综合征常见的几种病理类型
(1)微小病变(MCNS)：光镜下肾小球基本正常，偶见上皮细胞肿胀，轻微的系膜细胞增生。免疫荧光无阳性发现，偶可见微量免疫球蛋白和补体C3的沉积。电镜下足突广泛融合消失，伴上皮细胞空泡变性、微绒毛形成，无电子致密物沉积。是小儿肾病综合征最常见的病理类型。
(2)系膜增生性肾炎(MSPGN)：弥漫性肾小球系膜细胞增生伴基质增多为本病特征性改变。光镜下肾小球系膜细胞增殖，每个系膜区系膜细胞在3个以上。系膜基质增多，重度病变系膜基质扩张压迫局部毛细血管襻，导致管腔狭窄，小动脉透明变性，部分可发展为局灶节段性肾小球硬化，可出现间质炎性细胞浸润及纤维化，肾小管萎缩，肾血管一般正常。电镜下可见系膜细胞增生及基质增多，重症可见节段性系膜插入。系膜区内皮下可见电子致密物沉积。重度蛋白尿可见脏层上皮细胞肿胀及轻中不等的足突融合。系膜区可有IgG、IgM和(或)补体C3沉积。
(3)局灶节段性肾小球硬化(FSGS)：特征为局灶损害，影响少数肾小球(局灶)及肾小球的局部(节段)。起始于近髓质的肾小球受累，轻者仅累及数个毛细血管襻区，重者波及大部分肾小球，病变呈均匀一致的无细胞或细胞极少的透明变性物质，严重见球囊粘连。另一种为局灶性全肾小球硬化。受累肾单位的肾小管上皮细胞常萎缩，周围基质见细胞浸润，纤维化。电镜下显示大部分肾小球或全部肾小球足突融合，上皮细胞及其足突与基底膜脱离为本病早期病变，内皮细胞和系膜处有电子致密物沉积。免疫荧光检查在硬化区见IgM及C3呈不规则、团状、结节状沉积。无病变的肾小球呈阴性或弥漫IgM、C3沉积，IgA、IgG少见。
(4)膜增殖性肾炎(MPGN)：也称系膜毛细血管性肾炎。病理改变以系膜细胞增殖、毛细血管襻增厚及基底膜的双轨为主要特点。弥漫性系膜细胞增殖，增殖的系膜基质插入内皮与基膜之间，基膜出现双轨改变。依电子致密物沉积部位将MPGN分为Ⅲ型。Ⅰ型内皮下及系膜区均有电子致密物，免疫荧光检查可见IgG、IgM、C3、C4沿基底膜沉积;Ⅱ型基底膜内条带状电子致密物，免疫荧光检查以C3沉着为主，免疫球蛋白较少见;Ⅲ型内皮下，上皮下及系膜区均有电子致密物，免疫荧光检查以C3沉着为主，伴或不伴有IgG、IgM沉着。常伴有间质单核细胞浸润、纤维化及肾小管萎缩。
(5)膜性肾病(MN)：光镜下可见毛细血管壁增厚，肾小球基膜外上皮细胞下免疫复合物沉积，基膜上有多个细小钉突，而肾小球细胞增殖不明显。晚期病变加重，可发展成硬化及透明样变，近曲小管上皮细胞出现空泡变性。电镜下可见上皮细胞下有电子致密物沉积，且被钉突所分隔，足突细胞融合。免疫荧光可见上皮下免疫球蛋白呈特征性细颗粒状沉积，以IgG最常见。1/3的病例有C3沉积。其分期是Ⅰ期为早期上皮细胞下沉积期;Ⅱ期为钉突形成期;Ⅲ期为基底膜内沉积期;Ⅳ期为硬化期。
(6)IgA肾病：系膜区显著IgA沉积。WHO将IgA肾病组织学表现分5级：Ⅰ级轻度损害;Ⅱ级微小病变伴少量节段性增殖;Ⅲ级局灶节段性肾小球肾炎;Ⅳ级弥漫性系膜损害伴增殖和硬化;Ⅴ级弥漫硬化性肾小球肾炎累及80%以上肾小球。肾小管间质病变是进行性肾小球损害的重要标志，肾小管间质病变重者提示预后差。
病理学研究发现，人类肾活检标本中存在免疫球蛋白、补体蛋白、淋巴造血细胞及与免疫沉积相应的电子致密物。对实验动物模型研究结果的严密分析为对肾小球病变的免疫学发病机制的认识提供了基础。多种类型的人类肾小球肾炎由活化的免疫系统介导。肾小球病变的免疫学发病机制，可分为初级机制和次级机制。初级机制着重于引起肾小球病变的原发因素(尽管原发因素很少单独引起显著的病变)。体液免疫系统依赖于淋巴细胞的活化抗体产生。体液免疫系统通过两种基本机制引起肾小球病变：①抗体与肾小球原位抗原发生反应(可导致或不导致免疫复合物的形成);②抗体与循环的可溶性抗原结合导致免疫复合物在肾小球的沉积。次级机制是指在初级机制之后的炎症介质所介导的病变。这些介质包括：多形核白细胞、单核细胞、血小板和激活的补体成分。被激活的肾小球内皮细胞、系膜细胞和上皮细胞参与炎症反应。参与次级机制的介质包括：细胞因子、生长因子、活性氧、生物活性脂质、蛋白酶、血管活性物质(内皮素和内皮源性松弛因子)。
2.诱导肾小球病变的体液免疫机制
抗体介导的肾小球病变主要是由B细胞参与的免疫反应所致。B细胞膜表面存在大量的免疫球蛋白分子，可与巨噬细胞和树突状细胞呈递的抗原相结合。T辅助细胞通过直接接触或释放可溶性的B细胞生长因子参与上述过程。活化的B细胞进一步增殖与分化，并形成分泌抗体的浆细胞和记忆细胞。T辅助细胞可被T抑制细胞所抑制。抗体的产生和活性可被抗独特型抗体(与初级抗体的高变区结合)所阻断。T辅助细胞识别与MHCⅡ类分子结合的抗原，因此有人推断某些MHCⅡ类基因与免疫介导的肾小球肾炎有关。肾小球基底膜的天然组分如胶原蛋白Ⅳ、层粘连蛋白、纤维连接蛋白、硫酸肝素糖蛋白等，可成为自身抗体攻击的靶位，从而导致抗肾小球基底膜肾炎的发生。抗肾小球基底膜肾炎的发病机制可能为：
①外来抗原与肾小球基底膜抗原的交叉反应性(分子模拟);
②原先隐蔽的抗原决定簇暴露;
③肾小球基底膜产生新抗原或肾小球基底膜生理组分改变刺激产生循环抗体与肾小球基底膜结合。抗体与肾小球基底膜结合直接导致肾小球结构和功能的改变。实验表明在无炎症介体(如补体蛋白、淋巴造血细胞)的前提下，以抗肾小球基底膜抗体灌注离体肾脏，可导致肾小球毛细血管壁电荷屏障的破坏，从而导致蛋白尿，以及肾小球滤过率的下降。超微结构改变为肾小球基底膜层粘连蛋白重排、足突融合、肾小球基底膜失去阴离子结合位点及细胞损伤。尽管系膜基质与肾小球基底膜有某些共同的成分，但也可能存在一些系膜基质特有的抗原成为免疫攻击的对象。给鼠注入抗系膜基质成分的单克隆抗体可导致电子致密物的沉积，但未发现组织学改变及蛋白尿。文献报道在一位IgA肾病患者血清及肾脏洗脱物中发现了抗系膜基质抗体。有3种与肾小球固有细胞表面抗原结合抗体相关的实验动物模型。针对上皮细胞的抗体可导致主动或被动性海曼(Heymann)肾炎、针对系膜细胞的抗体可导致抗-Thy-1抗体肾炎、针对内皮细胞的抗体可导致血管紧张素Ⅰ转换酶肾炎。这几种肾小球病变的发生有的与肾小球原位免疫复合物的形成有关，有的与正常细胞功能紊乱有关而与免疫复合物的形成无关。
外源性大分子种植于肾小球内也会成为抗体攻击的目标，从而导致原位免疫复合物的形成。这一途径可以解释人类暴露于某些药物、毒素、微生物或发生肿瘤后发生的多种类型的免疫复合物性肾炎。远离肾脏的内源性抗原可通过相似的机制导致肾脏病变。
循环免疫复合物也会导致人类肾小球肾炎的发生。假定的抗原有：外源性血清蛋白、毒品、食物抗原、感染性微生物(细菌、寄生虫、病毒、真菌、支原体)和一些内源性抗原如核酸、甲状腺抗原、肿瘤抗原、核非DNA物质、红细胞抗原、肾小管抗原。20世纪50年代人们已认识到可溶性循环免疫复合物在导致肾小球病变方面的作用。多个相互关联的因素共同作用，决定了循环免疫复合物沉积于肾小球并引起肾小球病变。抗原必须有免疫原性，这常由使用抗原的剂量和途径决定;抗原必须在循环中存留足够的时间以便与抗体结合;免疫复合物的大小取决于抗原抗体比率;抗体结合位点的数目决定免疫复合物的大小和其在肾小球中沉积的方式;含有多价抗原的免疫复合物往往沉积于系膜细胞，而含有低价抗原的免疫复合物多沿着肾小球毛细血管壁沉积。抗原的荷电性会影响抗原与肾小球的结合和原位免疫复合物的形成。阳离子抗原的肾毒性比中性抗原或阴性抗原强。在肾小球病变后如持续存在高水平的循环抗原会减轻肾小球病变。可能是抗原改变了与肾小球结合的免疫复合物的晶格结构将其转换成小的可溶性免疫复合物，也可能过量抗原可促进上皮下免疫复合物的清除。抗体的量和亲和性也影响免疫复合物的生理特性。抗原抗体接近等价的大晶格结构的免疫复合物可被单核吞噬系统有效地清除，小的免疫复合物可自由通过肾小球，只有中等大小的免疫复合物才会滞留在肾小球。抗体的亲和性(与抗原结合力)影响免疫复合物的稳定性，并最终影响免疫复合物的大小。以低亲和性的抗体制备的免疫复合物易解离，在肾小球毛细血管壁上重新结合，高亲和性抗体形成稳定的免疫复合物常出现于系膜细胞。
单核吞噬系统在清除循环免疫复合物方面有重要作用。肾小球肾炎的发生与单核吞噬系统饱和有关。灵长类动物可溶性抗原抗体复合物可结合到红细胞CR1受体，红细胞可将免疫复合物携带至肝脏清除。这一过程要依赖补体的激活。
3.诱导肾小球病变的细胞免疫机制
与B细胞不同，T淋巴细胞不能直接结合抗原。抗原呈递细胞加工并向T辅助细胞呈递抗原。T细胞受体识别抗原呈递细胞表面的和抗原分子结合的复合体。T辅助细胞分化、增殖并分泌多种可溶性细胞因子，辅助T、B细胞和巨噬细胞免疫应答，可使活化的T细胞发挥直接效应，如T细胞杀伤作用和迟发型变态反应(DTH)。聚集的单核细胞是继而发生的组织损伤的主要效应细胞。致敏的T淋巴细胞参与了大多数的体液免疫反应。许多观察结果提示人类肾脏微小病变病是淋巴细胞介导的疾病。微小病变病蛋白尿的发生可能是由淋巴因子介导的，这些淋巴因子是在肾脏局部产生的，在整体水平上不能测及。
4.肾小球病变的次级介体
在引起肾小球病变的初级免疫发病机制启动后，一系列次级介体被激活并聚集，导致了炎症反应。多形核白细胞出现于多种肾小球肾炎。激活的补体蛋白C3a、C5a具有趋化特性，吸引多形核白细胞在炎症部位聚集。多形核白细胞也可通过Fc受体直接与种植于肾小球基底膜的抗体结合。多形核白细胞膜表面有相当数量的受体可与内皮细胞和基质分子(可能在炎症的过程中暴露)结合。多形核白细胞合成并在嗜天青颗粒和其他特殊颗粒内贮存多种毒性物质，当多形核白细胞被激活时释放出胞外。其中蛋白水解酶与肾小球病变的发生有关。丝氨酸蛋白酶(弹性蛋白酶、组织蛋白酶)和两种金属蛋白酶(多形核白细胞的胶原酶、明胶酶)能降解基质蛋白，而肾小球基底膜的降解会导致蛋白尿。许多多形核白细胞来源的物质可导致肾小球病变。蛋白水解酶可激活其他的血浆蛋白级联反应，如凝血级联反应;多型核白细胞释放的阳离子蛋白可结合并中和肾小球基底膜的阴离子位点;多型核白细胞可合成磷脂代谢产物(前列腺素、血栓素、白三烯和血小板活化因子)和血管活性物质(组胺)以及活性氧代谢产物。
用单克隆抗体结合人类肾脏活检标本发现多种肾小球疾病有单核巨噬细胞参与，尤其是新月体性和感染后性肾小球肾炎。尽管多数单核巨噬细胞是从循环浸润肾小球，但也可为原位增殖而来。理论上，单核巨噬细胞和多型核白细胞聚集的机制在很大程度上相同，但也有实验证明是通过非补体依赖机制。在迟发性变态反应中单核细胞的浸润是由激活的T淋巴细胞释放的可溶性的淋巴因子介导。纤维蛋白似乎有单核巨噬细胞趋化因子的特性，尤其对于新月体中的单核细胞。黏附于肾小球内皮细胞是单核巨噬细胞迁移到肾小球病变部位的基本步骤。单核巨噬细胞与多形核白细胞有相似的膜黏附分子，因此可与内皮细胞和各种细胞外基质成分上的相应受体结合。β1整合素、VLA-4(表达于单核巨噬细胞，但不表达于多形核白细胞)可与纤维连结蛋白和VCAM-1结合。单核巨噬细胞在肾小球病变中可能的作用为：
①吞噬作用：可协助清除免疫反应物，也能激活其他生物合成反应;
②抗原呈递：浸润的单核巨噬细胞多数表达MHCⅡ类抗原并触发肾小球原位的细胞免疫反应;
③产生细胞因子，介导肾小球炎症反应;
④前凝血质和纤溶活性;
⑤血小板激活因子;
⑥基质降解酶：基质降解酶可降解肾小球基底膜;
⑦其他：蛋白酶，协助溶解结合于肾小球的免疫复合物;
⑧活性氧代谢产物;
⑨血管活性物质;
⑩阳离子蛋白。
肾小球病变部位血小板聚集的机制尚不明了。血小板释放的一些物质可能会损伤肾小球。生物活性脂包括血小板活化因子和血栓素A2，血栓素A2是一种血管收缩药，可减少肾小球滤过率。血小板源性的生长因子可促进系膜增殖和收缩，并且能促进系膜对白细胞的化学吸引，放大炎症反应。血小板因子Ⅳ不仅是白细胞趋化因子，而且是一种阳离子蛋白，在狼疮肾炎、膜性肾小球肾炎、膜性增殖性肾小球肾炎和节段性肾小球硬化中都可发现血小板因子Ⅳ与肾小球毛细血管壁阴离子位点相结合。血小板来源的肝素酶也可破坏肾小球基底膜的阴离子屏障。其他可能引起肾小球病变的血小板活性和产物包括：激活补体级联的C3和C5;血管活性胺如组胺和5-羟色胺，后者有直接的肾毒性。血小板激活因子有致炎、平滑肌收缩、升高血压的活性。血小板激活因子由血小板、多形核白细胞、单核细胞、内皮细胞、肾髓质间质细胞和肾小球系膜细胞释放。内毒素、C3、C5、免疫球蛋白Fc段、白三烯、血小板源性生长因子、钙离子、血管活性肽参与吞噬过程。血小板激活因子可引起血小板聚集、活化和脱颗粒;可趋化和激活白细胞;可激活和收缩系膜细胞而产生花生四烯酸代谢产物和活性氧代谢产物;可改变微循环的通透性和紧张性;可激活补体并具有免疫抑制效应。生长因子和细胞因子是多肽分子，可与靶细胞表面的特异受体结合而启动一系列细胞反应。其中有些因子是由肾脏本身的细胞和(或)炎症细胞产生的，以旁分泌的方式作用于邻近的细胞或以自分泌的方式作用。近来人们致力于确认各种因子对肾小球细胞的生物学效应。可以预见在21世纪这一领域的研究将为免疫介导的肾小球病变的发病机制提供新的见解。
一些肾小球疾病在肾小球丛中有纤维蛋白的沉积。证明凝血系统在新月体形成中起作用。有人认为持续的纤维蛋白沉积会导致肾脏硬化。形态学研究提示，当最初的病变将肾小球基底膜片段和Hageman因子释放入包曼囊时，激活内源性凝血途径产生纤维蛋白即白细胞趋化剂，会导致单核细胞的聚集和新月体的形成。纤维蛋白降解产物对内皮细胞和系膜细胞有毒性效应。Hageman因子除了其促凝血和纤溶活性，还具有趋化和激活白细胞，激活补体，产生血管舒缓素和缓激肽等许多生物学效应，均与肾小球病变有关。事实证明，与免疫性肾小球疾病有关的纤维蛋白多数由外源性凝血途径产生。侵入肾小球的单核细胞是组织因子促凝活性的关键来源。单核细胞协同T细胞产生至少3种不同的促凝因子，免疫复合物、细胞结合抗体、内毒素和植物血凝素可触发单核细胞的促凝活性;单核细胞还释放单核因子(如TNF或IL-1)激内皮细胞的组织因子活性。纤维蛋白降解率的降低也会促进纤维蛋白相关的肾小球病变。
补体系统有双重作用。它能阻止免疫复合物在组织的沉积，也能促进免疫反应。补体通过两种不同的机制引起肾小球病变：
①C5a激发白细胞反应;
②MAC(膜攻击复合物)直接损伤能力。补体激活后产生C4a、C3a、C5a具有趋化活性，可导致多形核白细胞的聚集和激活。多形核白细胞也可通过CR1和CR3与激活的补体成分免疫黏附。MAC可直接导致肾小球病变而不需要细胞介导。在人类免疫复合物介导的肾小球肾炎(狼疮肾炎、膜性肾小球肾炎、IgA肾病、链球菌感染性肾小球肾炎)患者的肾活检标本上可发现MAC。MAC可破坏细胞膜的完整性，导致钙离子的内流，扰乱细胞内代谢功能。MAC的形成最终导致肾小球病变和出现蛋白尿。体外实验表明参与经典途径的补体成分可通过干扰免疫复合物的聚集使之被单核吞噬系统吞噬而维持循环免疫复合物的可溶性。补体可通过调理作用促进肝细胞清除免疫复合物。在体外补体替代激活途径可溶解沉淀的免疫复合物。遗传性补体缺乏患者肾小球肾炎发生增加。
活性代谢产物包括超氧阴离子、过氧化氢、羟自由基和次氯酸。活性氧代谢产物，与细胞膜不饱和脂肪酸、DNA的核苷酸以及蛋白质的巯基相互作用。活性氧代谢产物可直接或间接通过激活蛋白酶(胶原酶、白明胶酶)抑制溶胶原酶抑制因子使肾小球基底膜易于降解;通过与次氯酸衍生物的相互作用使肾小球结构卤化;介导细胞毒性和系膜细胞溶解;扩张微循环致使肾小球固有细胞代谢活性改变(cAMP增加、花生四烯酸代谢改变、RAF和TNFα合成)。活性氧代谢产物的间接效应包括：白细胞趋化和黏附、免疫复合物交联、改变细胞免疫。
二十碳不饱和脂肪酸是来源于花生四烯酸和其他多不饱和脂肪酸的自体有效物质。前列腺素和血栓素来源于环加氧酶途径，白三烯来源于脂加氧酶途径。前列腺素E2可减少免疫复合物的沉积，可抑制胶原的合成从而减少肾小球硬化;可抑制T、B淋巴细胞的功能，抑制巨噬细胞聚集和表达Ia抗原，抑制细胞因子(肿瘤坏死因子和白介素-1)、溶酶体酶和活性氧代谢产物的释放;可保持肾血流量从而维持肾小球滤过率。系膜细胞是前列腺素E2最主要的来源。血栓素A2可降低肾小球滤过率。白三烯B4对白细胞具有趋化作用。可促进其表达补体受体1和释放溶酶体酶及活性氧代谢产物，还可增加其对内皮细胞的黏附。
内皮素包括一组多肽物质，其对肾功能的影响包括：增加肾血管阻力;降低肾小球滤过率、肾血流量和超滤系数;改变钠的运输。在肾小球内皮素由内皮细胞和系膜细胞产生。肾小球系膜细胞表达内皮素受体。转化生长因子-β、凝血酶和血栓素可刺激培养的系膜细胞产生内皮素。内皮素可使系膜细胞收缩、增殖和合成二十碳不饱和脂肪酸、血小板源性生长因子和血小板活化因子。几种内皮衍生因子可引起血管舒张。内皮源性舒张因子与含氮的氧化物同义。内皮源性舒张因子可增加系膜细胞的环鸟苷酸水平，抑制有丝分裂，抑制血管紧张素Ⅱ诱导的系膜收缩，抑制血小板的黏附和聚集。
