OA的病因目前尚不清楚，可能与多种因素有关。
1、年龄 OA的患病率随着年龄增长而增长，这是由于老化的关节软骨改变了软骨细胞功能和软骨性质，软骨细胞保护和修复组织的能力下降，软骨细胞本身有丝分裂和合成能力下降，对合成代谢生长因子的反应性降低。另外，年龄的增长还可能伴有肌力的下降及本身感觉敏感性的下降，这些关节保护机制的退行性改变也增加了OA的风险。
2、性别 女性较男性多发，且女性所累及的关节比男性更多，女性手、膝、髖及足OA的患病率和严重程度更高，而男性脊柱OA的患病率和严重程度更高。女性围绝经期以后雌激素缺乏与OA有关。
3、遗传因素 编码关节软骨成分的基因突变，往往导致软骨组织的完整性遭破坏，最终导致关节的退行性病变。维生素D受体基因的多态性使OA相对危险性增加。还有包括IL-1基因簇、钙调蛋白1基因等也会在OA发病中发挥一定作用。
4、肥胖 肥胖增加了负重关节的负荷，是导致病情加重的重要因素，可能与肥胖并存的脂类、嘌呤和糖类代谢异常有关。
5、关节损伤和过度使用 任何原因引起的关节形状异常，如关节脱位、髌骨或十字韧带切除术后、骨坏死及骨折不良复位都可以改变关节负荷的传送及关节面的负荷分布，使关节面对合不良，关节软骨面局部负荷和磨损增加，造成OA。文献报道反复使用拇指且缺乏足够的休息，以及拇指负担过大的工作，如理发师、裁缝、清洁工等是第一腕掌关节OA的危险因素，长期的蹲、跪姿势均可增加膝OA的风险。
6、其他因素 如生物力学异常包括关节面不对称、发育异常、对线不良、关节不稳等均可增加OA风险。在血色病、褐黄病、痛风性关节炎等患者，分别含有铁血黄素、马尿酸聚合物、尿酸盐晶体在软骨基质内沉着，直接或者通过增加基质硬度间接损伤软骨细胞。
总之，OA病因迄今未明，其发生发展可能是多因素作用的结果。
