小儿自身免疫性溶血性贫血疾病病因
一、发病原因
特发性小儿自身免疫性溶血性贫血病因不明。 继发性常见病因有：
1.感染：可由细菌、病毒、支原体或疫苗接种等引起，病原体包括伤寒、链球菌、金黄色葡萄球菌、结核、肝炎病毒、巨细胞包涵体病毒、EB病毒、疱疹病毒、流感病毒、腺病毒、腮腺炎病毒、传染性单核细胞增多症、水痘、风疹及肺炎支原体(非典型肺炎) 、螺旋体属感染(如钩端螺旋体病)等。
2.免疫性疾病：常见于系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、皮肌炎、特发性血血小板减少性紫癜、免疫缺陷病，无丙种球蛋白血症、异常丙种球蛋白血症和骨髓移植等。
3.恶性肿瘤：如白血病、淋巴瘤、霍奇金病等。
4.多种药物：可通过半抗原药物依赖性非特异性抗体(如青霉素类、头孢霉素类等)或通过免疫复合物(如奎宁、奎尼丁等)或诱导真性自身抗体(如甲基多巴、左旋多巴等)而破坏红细胞，发生溶血性贫血。
主要有3种类型：
A）青霉素型：亦称药物吸附型。青霉素、先锋霉素、四环素等药物吸附于红细胞表面形成新的抗原，免疫系统制造抗体，通常是IgG与之结合而发生溶血。
B）甲基多巴型(methyldopa type)：α-甲基多巴引起的AIHA属自身免疫性，60%见于HIA_B7。
C）免疫复合物型：这是由于IgM与药物反应，激活了补体系统，C3b沉积于红细胞表面，进而导致巨噬细胞对带有C3b的红细胞发生攻击和吞噬。少数IgG抗体也可为冷凝型，类似于IgM，见于阵发性寒冷性血红蛋白尿。这种抗体与红细胞膜上的血型P抗原结合，通过激活补体而发生溶血性贫血。
抗体性质是温抗体型的，在37℃时作用最强，又分为温性不完全抗体和温性溶血素。温性不完全抗体是一种不完全抗体，为IgG型;温性溶血素为IgM型。冷抗体型于4℃时作用最强，是一种完全抗体，它又可分为冷凝集素和冷溶血素。前者是IgM型，能引起冷凝集素综合征;后者是IgG型，能引起阵发性寒冷性血红蛋白尿。两类又各有混合型。
二、发病机制
1、红细胞自身抗体的产生机制：
尚未完全清楚。
主要有以下几种观点：
A)红细胞抗原性发生改变：正常机体对自身红细胞不产生抗体。病毒感染或某些化学物质与红细胞膜结合后，使红细胞的抗原性发生改变，从而产生自身抗体。
B)免疫系统异常：由于某些因素的影响(如免疫缺陷、恶性肿瘤、胸腺疾病、遗传基因突变等)，引起机体免疫监视功能紊乱，使体内免疫活性细胞丧失对自身红细胞的识别能力，从而产生自身抗体。由于抑制性T细胞减少和功能障碍，使抑制性(或抑制-诱导)T细胞失衡，相应的B细胞反应过强，从而导致自身免疫。另外，由于B细胞内在异常或T细胞产生过多的刺激B细胞的淋巴因子(如白细胞介素-6)，导致自身反应性B细胞发生抗原非依赖性多克隆激活。
2.溶血机制
A)红细胞的免疫清除：在体内，自身红细胞首先被自身抗体调理化，然后调理的红细胞在血循环内直接被破坏(血管内溶血)和(或)被主要位于脾内、少部分位于肝内的巨噬细胞清除(血管外溶血)。巨噬细胞则通过特异性IgG(特别是IgG1和IgG3)Fc段受体和C3b受体与包被有IgG和(或)C3的红细胞相互作用。至少要有两个IgG分子结合到红细胞表面，才能引发C3b在红细胞膜的沉积过程。IgG亚类不仅在巨噬细胞Fc受体与调理的红细胞结合当中起重要作用(IgG3>IgG1)，而且也是补体活化所必需的。IgG亚类激活补体的作用强弱依次为：IgG1>IgG3>IgG2>IgG4。红细胞膜上IgG和C3b同时存在可以加速红细胞的免疫清除。与红细胞结合的IgG的多少也可影响溶血的速度。每个红细胞上IgG分子数小于200个时有时仍足以引起溶血。另外，脾脏环境在免疫清除当中也有其特殊作用。在脾内缓慢的血循环中，脾窦内相对低的血浆IgG浓度可以减弱血浆IgG和包被IgG的红细胞与Fc受体竞争性的结合，因而有利于巨噬细胞与调理的红细胞相互作用，并有效地将其捕获。
B)红细胞的损伤：IgG包被的红细胞(有或无C3b)发生血管外溶血的主要机制是，巨噬细胞除了直接消化调理红细胞外，其表面的具有蛋白裂解活性的酶类还可以将部分红细胞膜消化掉，从而产生在缓慢通过脾窦微循环时易于破裂的球形细胞。且由于补体系统的调节蛋白质(C3b失活因子和β1H球蛋白)可将C3b降解为C3d，从而使调理的红细胞表面的补体活化过程发生阻滞，红细胞抗体得以自发释放，包被有C3d的红细胞得以存活，所以血管内溶血比较少见。
C)补体参与红细胞溶解作用：与红细胞抗原结合后的自身抗体和补体，通过传统补体激活途径C1a，使被激活后产生的补体(C3b、C5b等)插入红细胞膜内，使红细胞膜产生内外相通的水溶性道，造成电解质的逆流和水分渗入而致红细胞肿胀溶解。IgM冷凝集素在适宜的低温条件和补体的参与下，能与自身红细胞发生凝集而引起血管内溶血。冷凝集素的热幅度(红细胞发生凝集所需最低温度)与凝集素的效价有关。各病例冷凝集素热幅度不尽相同，临床表现也有所不同。在低温(16℃以下)时，抗体与自身红细胞膜上的P血型抗原结合，复温时补体传统途径被激活，生成的C3b附着在红细胞膜上，多聚C9膜攻击复合体直接导致红细胞膜损伤，离子渗漏，特别是钾离子丧失、钠离子进入红细胞内，最后红细胞肿胀而溶血。
D)红细胞的弱凝集作用：由于与自身抗体和补体结合的红细胞表面互相排斥的阴电荷减少，引起红细胞之间的弱凝集，凝集的红细胞在血循环中互相冲击，使红细胞变形和破裂，变为球形的红细胞在脾脏中更易被破坏，从而引起溶血。IgM、IgG抗体在寒冷和补体参与下与自身红细胞发生凝集，主要在肝内破坏清除或发生血管内溶血。 E)细胞毒淋巴细胞(NK细胞)的作用：网状内皮细胞的功能也与红细胞的免疫清除程度有关，这可解释病毒或细菌感染何以使病情加重。由温抗体型所致的溶血主要为血管外溶血，当有补体参与时，也可发生血管内溶血。冷抗体型常继发于各种感染，可能由各种病原微生物和人类红细胞表面抗原相类似引起，所谓交叉抗原性(cross antigenicity);也有人认为病原微生物代谢产物在体内与红细胞膜的蛋白质结合，使蛋白变性，成为一种新的抗原，因而刺激人体免疫系统产生自身抗体。
综上所述，巨噬细胞介导的溶血机制是导致AIHA红细胞损伤的重要机制。AIHA还可与免疫系统增生性疾病并发，如淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤等。此外，在胶原血管疾病中也常有AIHA发生。
