一、发病原因
先天性输精管缺如作为一种男性生殖系统的先天畸形一直被怀疑可能与遗传因素有关。如曾发现该病在一些家族中有聚集现象，而发现囊性纤维化病与先天性输精管缺如在临床上密切相关则为遗传因素的重要作用提供了有力的依据。自20世纪80年代末，囊性纤维化病的临床和分子遗传学研究取得了重大进展，对该病与先天性输精管缺如关系的分子水平上的研究使先天性输精管缺如的遗传基础得到了初步阐明。
囊性纤维化病是一种常见的致死性常染色体隐性遗传病，在白种人中发病率达1/2000活产儿，致病基因携带者频率高达1/22。其临床主要表现为慢性肺部疾患，胰腺外分泌功能不足，汗液电解质浓度增高及男性不育等。该病致病基因已于1989年被定位于7号染色体长臂3区1带(7q31)，并已克隆测序。基因全长250kb，有27个外显子，eDNA长6129bp，编码蛋白质称为囊性纤维化病跨膜转运调节物(cystic fibrosis transport regulator，CFTR)，行使氯离子通道的功能。目前该基因已发现600余种突变和变异，覆盖整个CFTR基因区域，其中白种人中70%的突变△F508，即第10外显子第1653～l655位碱基对缺失了一个编码肽链第508位苯丙氨酸的密码子。
在对囊性纤维化病的研究中发现绝大多数男性患者均因先天性输精管缺如而不育，这表明该基因的突变与输精管发育异常密切有关，研究已经证实第1类先天性输精管缺如患者由CFTR基因突变引起。然而，无典型囊性纤维化症状或身体貌似健康男性的先天性输精管缺如是否与CFTR基因异常有关，目前尚不清楚。1983年Petit等首先报道1例无典型囊性纤维化病症状的先天性输精管缺如患者，其伴有7号染色体异常，即inv(7)(p15，q32)，inv(9)(p11，q13)。当时，由于CF基因尚未定位，未考虑到其与囊性纤维化的关系。现在知道，CFTR基因恰好定位于7q31。此例染色体臂间倒位可能破坏了7号染色体上与其相邻的CFTR基因结构，从而引起先天性输精管缺如的发生。此例提示第2类先天性输精管缺如发生与CFTR基因异常可能存在的相关关系。其次，随着囊性纤维化病的临床与分子遗传学的深入研究，日益显示出囊性纤维化病临床表现的多样化及突变基因型与表现型的密切相关，即不同的突变基因型可能导致不同的临床表现，同一突变基因型在不同个体中亦可能有不同的临床表现。许多研究者就此类CBAVD患者的CFTR基因外显子及外显子与内含子剪切位点进行了广泛的突变筛查。结果发现此类CBAVD确与CFTR基因突变密切相关。在这些患者中至少50%～70%，有时甚至高达86%携带有一个CFTR突变基因，其中还有10%是CFTR基因突变的复杂杂合子，即两条7号染色体各有一种CFTR基因突变。这与正常人群中仅4%的CFTR基因突变携带者频率及0.2%的发病率相比有极显著性差异。此外还发现此类CBAVD患者CFTR基因中有许多新的或比较罕见的突变，与典型囊性纤维化患者携带的突变类型及频率有所不同。进一步证实了囊性纤维化病的突变基因型与表现型之间的关系，即较常见的突变引起了典型囊性纤维化病症状，而一些相对罕见的突变则更多地仅引起了CBAVD。
综上所述，目前比较一致的看法是：相当一部分无典型囊性纤维化病症状的CBAVD男性是囊性纤维化病的一个独特的遗传群体，CBAVD与肺部疾患、胰腺功能不足同是囊性纤维化基因突变的一种重要的表现型。CFTR基因编码区突变是第2类CBAVD最重要的遗传病因之一。
此外，在对CUAVD的研究中，研究者发现当患者单侧输精管缺如对侧的输精管在腹股沟或骨盆水平有非医源性闭锁时，其CFTR基因突变率常高达89%，与CBAVD相似，而与正常人群有极显著差异。这证实了CFTR基因编码区突变也是此类CUAVD最重要的遗传病因之一。
目前对囊性纤维化病基因表达的研究不仅涉及基因编码区，还包含了少数的非编码区，如第8内含子(introne 8)的poly(T)。在对呼吸上皮CFTR基因表达的研究中证实等位基因5T能影响该基因第9外显子的正常剪切，使转录水平下降，导致CFTR基因不完全表达，引起CFTR蛋白水平的降低，并可引发一系列临床症状。故目前认为，introne 8的5T突变是导致囊性纤维化病临床表现多样性的原因之一。为探讨CBAVD与5T突变的关系，有作者在对CBAVD的研究中，根据囊性纤维化基因突变情况将结果分为3组：第1组约占15%，为CFTR基因突变的复杂杂合子，均无5T突变;第2组约占60%，有一个CFTR基因突变，其中60%以上伴有另一个CFTR基因上的5T突变;第3组约占25%，未发现其他CFTR基因突变，而其5T突变携带者频率约为25%，甚至出现5T纯合子。由此可见当2个CFTR基因均发生突变时，CBAVD的发生可能仅与前者有关，而与5T突变无关;而后两组5T突变携带者频率均明显高于正常人群5%的携带者频率，显示出极显著差异，提示CFTR基因introne 8上5T突变的存在可能是先天性输精管缺如发生的另一个遗传病因，且一个CFTR基因编码区突变加上另一CFTR基因非编码区的一个5T突变可能是导致先天性输精管缺如最常见的原因。
对CBAVD男性CFTR基因转录水平的研究还表明，当一个CFTR基因突变与一个5T突变组成的杂合子时，其转录产物仅为正常的6%～16%，而5T突变纯合子转录产物仅为正常的24%。这进一步为5T突变在先天性输精管缺如发生中的重要作用提供了理论依据，并从一定程度上揭示了作为常染色体隐性遗传的囊性纤维化病在仅有一个基因编码区突变时也是发生先天性输精管缺如的原因。此外，该基因的转录有一定的组织特异性，如呼吸上皮转录水平高于附睾上皮，这可能是携带CFTR基因突变的先天性输精管缺如患者无其他临床表现的原因之一。
相当一部分的单纯性先天性输精管缺如是CFTR基因突变的结果，是囊性纤维化病的一个特殊的表现型。但在另一部分CBAVD及CUAVD患者中并未发现CFTR基因突变，其原因可能是：①CFTR基因较大，目前的聚合酶链反应-单链构象多态性(polymerase chain Reaction-single strand Conformation polymorphism，PCR-SSCP)等技术尚难检出全部的突变;②迄今仅对CFTR基因的外显子、剪切位点和极少数内合子进行过突变分析，尚不能排除启动子区域或其他调节位点突变的存在，而后者的存在是可能的;③一些家系中父子、同胞携带同一突变时，仅其中之一发生CBAVD，这说明先天性输精管缺如发生过程中，除CFTR基因异常外，还可能存在其他遗传因素和环境因素的作用;④在先天性输精管缺如合并其他泌尿系统畸形(如肾脏畸形等)及一侧输精管基本正常的CUAVD患者中，均未发现CFTR基因的突变，提示此类先天性输精管缺如与CFTR基因无关，也支持尚有其他病因的作用。
鉴于对先天性输精管缺如的分子遗传学研究尚局限于基因编码及少数非编码区，因而除继续从CFTR基因编码区检出更多突变外，还应将筛查的区域逐渐扩展到基因启动子区及其他调控区，并研究CFTR基因外的其他与先天性输精管缺如发生可能有关的基因，从而更加充分地揭示先天性输精管缺如的分子遗传基础。
二、发病机制
先天性输精管缺如可分为：
1.双侧输精管缺如(CBAVD) 由于双侧中肾管均未发育或发育不全，可伴有附睾、精囊缺如，很少伴发双肾畸形或缺如。
2.单侧输精管缺如(CUAVD) 由单侧中肾管未发育或发育不全所致，常伴发同侧输尿管芽不发育而致肾不发育，出现同侧肾、输尿管、输精管、附睾管均缺如。
3.部分输精管缺如 又可分为输精管阴囊段缺如和输精管盆腔段缺如，可能是中肾管在衍变成输精管过程中突然中止所致。其他输精管畸形有输精管某一段呈纤维索状，管腔闭锁不通。中肾管分支发育成重复输精管，在所报告的重复输精管病例中，大多数重复侧有两个睾丸，输精管各自与一个睾丸相连。此外输精管可偏离精索，异位开口于其他部位，1978年Kaplan报道8例输精管异位畸形病人，其中6例合并其他泌尿生殖器官畸形，3例伴有先天性肛门闭锁。由于睾丸自生殖嵴发育而来，故输精管畸形时睾丸一般无异常。
根据临床表现及与囊性纤维化病的关系，先天性输精管缺如可分为2类：第1类与囊性纤维化病明确相关，患者多以慢性肺部疾患、胰腺功能不足等就诊。检查时可发现汗液中电解质浓度升高等典型的囊性纤维化病症状;第2类病因不明，临床多以不育就诊，而体检时未见其他异常。
