一、症状
1.体质性(特发性)青春期延迟
体质性青春期延迟是儿童青春期发育延迟的主要原因之一，此类患者常有阳性家族史，患者母亲多有月经初潮推迟或其父亲和同胞兄弟姐妹有青春期延迟(14～18岁)病史，认为其主要原因是GnRH脉冲发生器的激活延迟，造成在青春期年龄时，下丘脑没有产生足够强的GnRH释放脉冲，以致全身促性腺激素细胞不能有效地刺激产生LH和FSIH，GnRH水平与患者年龄相比呈现功能性缺乏，但和其生理性发育是一致的，肾上腺皮质功能初现和性腺功能初现往往落后，这一点与单一性促性腺激素缺乏症患者不同，后者肾上腺功能初现往往在正常年龄发生。
患者于13～16岁仍缺乏任何第二性征的发育，其特征为身材矮小，幼稚，从外观上估计其年龄较实际年龄要小，但患儿完全健康，智力正常，大约60%的儿童其家族成员(尤其是父，母)有类似晚熟病史，体质性青春期延迟患儿出生时，体重和身高一般是正常的，但在生后的最初几年内生长发育速度相对缓慢，并伴随骨龄成熟延迟，其身高常常相当于相应年龄儿童身高的第3个百分位点或低于此值，在整个儿童期身材矮小，波动在相应年龄的第3个百分位点上下，但其身高增长速度接近正常，大约为每年5cm在正常儿童出现生长发育骤长的年龄阶段，体质性青春期发育延迟儿童的生长发育仍缓慢，与其同伴间的差异逐步扩大，在第二性征发育延迟的同时其身高和骨龄成熟度均相应落后(1～3年)，但当达到一定年龄时则会自发地出现第二性征发育成熟和身长突增，同时身高和骨骼亦达到正常，本症患儿青春期的启动落后于实际年龄，但和骨龄往往一致，女孩骨龄11～13岁时就会出现青春期的LH分泌增加，初为睡眠相关的夜间LH脉冲分泌，以后白天亦出现LH分泌峰，骨龄超过18岁仍无青春期启动者，以后绝大部分患者不能出现青春期发育，但有例外。
体格检查可见身材矮小外，其他(包括外生殖器)均正常，营养状况良好，部分儿童可出现早期青春期发育的某些特征，如阴道黏膜改变，长出浅色毛发，有时甚至可表现出非常早期的青春期乳腺发育征象，内分泌功能检查及头颅X线，CT等检查均正常，促性腺激素水平和对GnRH的反应低于实际年龄而与其骨龄相适应，血浆GH对各种刺激试验的反应正常或降低，但摄入小剂量性激素后则恢复正常。
Baumann报道一种新型的矮小症，为单一性GH缺乏，继发于GHRH受体(GHRHR)基因的失活性突变，在印度次大陆3个无关联的家族中发现其GHRHR的细胞外端(E72X或E50X)存在同一无义突变，而在巴西东北部人群中发现另一突变，为基因内含子1接合点突变，其遗传方式为常染色体隐性遗传(基因位于第7号染色体短臂上)，该患者为单一性GH严重缺乏，出生后生长障碍，女性成人平均身高为114～130cm，身材匀称，小头畸形，骨龄及青春发育延迟，但生育正常。
2.低促性腺激素性性腺功能减退症
低促性腺激素性性功能减退症(HH)，表现为青春期延迟，不孕，血清促性腺激素水平低下，HH大部分病例的分子机制尚不清楚，但已描述了某些下丘脑垂体基因的单个基因突变，Kallmann综合征是由于KAL基因(位于Xp22.3)突变;先天性肾上腺皮质发育不全合并HH是由于DAX1基因(为位于X染色体基因1的剂量敏感的性反转-先天性肾上腺皮质发育不全的关键区，dosage-sensitive sex reversal-adrenal hypoplasia congenital critical region on the X chromosome gene 1)突变所致，是一种极少见的X-连锁隐性遗传病，GnRH受体，leptin及leptin受体突变可引起常染色体隐性遗传性HH，此外，单一性FSH和LH缺乏为其相应的β亚基基因突变导致的HH表型，尽管已取得了很大的进展，但仍有大约90%的HH原因不明，本症的临床表现根据患者发病年龄早晚，激素缺乏程度以及是否合并其他垂体激素缺乏而不同。
(1)获得性促性腺激素缺乏：
颅内许多疾病如鞍内或鞍外肿瘤，头颅外伤，感染等造成下丘脑，垂体损伤，性腺功能减退往往是腺垂体功能减退表现之一，颅咽管瘤为导致下丘脑，垂体功能障碍和性幼稚的最常见肿瘤，患者表现为头痛，视觉障碍，矮小，糖尿病和肢体乏力，常有眼底和视野异常，除性激素低下外，还有其他激素受累，如GH，TSH，ACTH或AVP等，有时PRL增高，儿童鞍内肿瘤很少见，泌乳素瘤是鞍内肿瘤中较多见的一种，由于其能引起内源性阿片肽活性增加，抑制GnRH的脉冲分泌，故可引起青春期发育受阻，但其通过溴隐亭等治疗，病情往往明显改善，此外，其他鞍区的异位松果体瘤，多为生殖细胞瘤，部分患者表现为青春期不启动，颅内压增高的症状伴其他垂体功能减退症状，易发生尿崩症，组织细胞增生症(Hand-Schuler-Christian综合征)可侵蚀下丘脑-垂体区域，表现有性功能减退，青春期不启动，常有尿崩症及其他垂体功能减退，本病可表现为单一性局部病变，也可累及多脏器，如骨，肺，肝等，少见的中枢神经肿瘤尚有下丘脑或视神经胶质瘤，星形细胞瘤和嫌色细胞瘤，创伤，炎症和特异性感染(如结核等)引起青春期延迟者很少见，表现为性腺功能减退者也往往合并其他垂体激素降低，蛛网膜囊肿患儿也可出现全垂体功能低下及尿崩症，对于合并身材矮小，手足细小及智力较差者要考虑到中枢神经系统病变致垂体多种促激素缺乏的可能。
颅内病变对下丘脑-垂体功能的影响取决于其所处的部位，有无继发性脑积水及是否接受过手术治疗或放射治疗，该病变既可引起下丘脑-垂体激素的缺乏，也可引起下丘脑-垂体-性腺轴激活而导致性早熟。
(2)先天性促性腺激素缺乏：
①Kallmann综合征：
为单一性促性腺激素缺乏，儿童期身体发育不受影响，于青春期年龄不出现第二性征，表现为类宦官体型，四肢长，上部量/下部量<0.9，除性幼稚外，还伴有嗅觉障碍，研究证实此症为位于Xp22.3的一种基因(KAL基因)有缺陷，嗅觉基板的GnRH细胞在胚胎期向脑内移行障碍，患者的LH脉冲分泌缺陷，造成性腺发育不良或不发育。
②先天性肾上腺皮质发育不全合并促性腺激素缺乏症：
患者青春期年龄不发育的主要原因是缺乏促性腺激素，但本病患儿多由于合并有糖皮质激素和盐皮质激素缺乏，如不及时替代治疗很可能存活不到青春期年龄，根据基因缺失的范围，患者还可合并有Duchenn肌萎缩，甘油激酶缺乏，鸟氨酸羧基甲酰转移酶缺乏以及智力低下等，外源性GnRH脉冲治疗有效。
③单纯性促性腺激素缺乏：
性幼稚系促性腺激素低下所致，无身材异常，用促性腺激素治疗可使性腺功能正常活动。
④PraderWilli综合征
以明显肥胖，矮小，性幼稚和智力低下为主要表现，尚有婴儿期肌张力低，手脚小，双眼杏仁样面容等特征，约有半数患者伴有15号染色体长臂的区间性缺失(Del 15q11-12)，几乎所有患者均有父亲来源的15号染色体缺失。
⑤Laurence-Moon-Biedl综合征
主要表现为肥胖，身材矮小，多指趾畸形，色素性视网膜炎，智力低下和低促性腺激素型性腺功能减退，为一种常染色体隐性遗传病，患者视网膜病变是进行性加重直至失明，5～10岁患儿约有15%有视网膜色素沉着，20岁时为73%失明，肥胖往往开始于幼儿期。
(3)特发性垂体性矮小症
常因下丘脑释放激素缺陷导致垂体功能低下，首先表现为矮小继而表现性幼稚，身材矮小为早期表现，与单一性GH缺乏的患者不同，后者即使不用外源性类固醇类性激素治疗也可在骨龄达到11～13岁时出现青春期发育，而本病患者GH治疗后骨龄达到这一水平也不会出现青春期启动，经性激素替代治疗有效。
(4)功能性促性腺激素缺乏
全身明显代谢紊乱，营养不良或精神因素，剧烈运动均可导致促性腺激素分泌低下，无法启动性腺轴的功能活动，当上述因素去除，下丘脑-垂体-性腺轴的功能活动会恢复正常，据认为体重下降至正常80%以下时，常导致促性腺激素分泌功能障碍，性不发育或发育停滞，加强营养，使体重增加并保持一段时间后，下丘脑-垂体-性腺轴功能即可恢复，常见的疾病有神经性厌食，糖尿病，坏死性肠炎等，近年研究认为，瘦素在调节饥饿时神经内分泌变化中发挥重要作用，小鼠禁食48h后表现为血瘦素浓度下降，体重下降，启动一些神经内分泌反应包括甲状腺激素分泌减少，应激激素(ACTH，可的松)分泌增多，低促性腺激素性性腺功能低下，排卵延迟，下丘脑神经肽Y(NPY)mRNA表达增强，生殖能力下降，腹腔给予重组的人瘦素后，可使甲状腺激素升高，应激激素降至正常，NPY下降至正常，并出现排卵正常，瘦素作为与代谢和摄食有关的青春期启动信号，作用于下丘脑，加速青春期启动和生殖功能初现，Abima等认为瘦素加速性成熟的机制有两个方面，一是瘦素直接作用GnRH神经元，诱发其脉冲分泌或加速GnRH mRNA表达;二是可能通过其他因素介导(如NPY，γ-氨基丁酸，谷氨酸等)，其中研究较多的是瘦素与NPY的关系。
慢性肾功能衰竭及其治疗可干扰青春期启动和发展，其涉及的途径包括内分泌，代谢和神经心理学异常及药物影响，肾衰儿童即使肾移植，青春期启动也平均推迟2年，此外其生长的高度也不如健康儿童，血液性疾病如镰状细胞贫血，地中海贫血，骨髓移植等，可引起下丘脑和(或)垂体损伤而导致GH分泌不足，性功能不全，甲状腺功能低下，显示生长及性发育延迟。
神经性厌食患者的内分泌激素变化较复杂，LH，FSH和雌二醇水平较低，病情严重者，LH脉冲频率减少，脉冲幅度下降，体重低于理想体重的75%者，单次GnRH刺激后LH反应不明显或消失，连续静脉GnRH(频率为90～120min)刺激，LH脉冲反应与正常青春期表现一样，说明神经性厌食患者的闭经主要是功能性GnRH缺乏，剧烈运动引起青春期延迟和闭经是由于抑制了下丘脑GnRH脉冲发生器，造成促性腺激素分泌不足，与体重减轻并不相关，这种作用可能部分是通过内源性阿片肽通路介导的，正常体重脂肪少，运动量大的女运动员和芭蕾舞演员青春期延迟，原发性和继发性闭经的发生率较高，停止运动后几个月即使是体重未发生明显变化，也会出现青春期启动和月经初潮。
囊性纤维化(cystic fibrosis，CF)是影响西北欧白种人的常见疾病，可出现营养不良和生长发育延迟，后者是由于营养不良致下丘脑-垂体-性腺轴成熟延迟的结果，近年研究表明，囊性纤维化患者，类固醇类激素和甲状腺激素的合成受影响，促甲状腺素刺激碘的摄取和排出以合成甲状腺激素，促性腺激素同样刺激氯离子在Leydig细胞转运以合成类固醇类性激素，引起CF原发性缺陷是穿膜转导调节因子(transmembrane conductance regulator，CFTR)的突变，CFTR是存在于“湿”上皮顶端膜(apical membrane of wet epithelia)的一种慢通道，由于这些激素的合成可能与CFTR有关，因而认为CF生长发育延迟的部分原因是激素合成的缺陷。
3.高促性腺激素性性腺功能减退症
大多数患者系遗传因素导致的性腺分化和发育异常，如Turner综合征核型为45，XO或其变异型，呈女性外表，身材矮小，性幼稚，乳腺不发育，原发性闭经，常伴有身体的畸形，单纯性性腺发育不全亦常见，核型46，XX，46，XY，其他病因导致高促性腺激素型青春期延迟者较少见，青春期前女孩因其他疾病进行化疗或盆腔放疗均可引起青春期发育延迟，此外，自身免疫性卵巢炎，因卵巢功能衰竭而引起原发性闭经，月经稀少或青春期发育停止等，卵巢抵抗是一种少见的原发性性腺功能减退症，患者PSH和LH受体异常，血FSH，LH水平升高，其他病因为17α-羟化酶缺陷导致性激素合成障碍，半乳糖血症者十分罕见。
二、诊断
目前被多数学者接受的标准为女童13～13.5岁，未出现乳腺发育，15岁无阴毛生长，18岁未见月经初潮者，可诊断为青春期发育延迟。
体质性青春期延迟必须排除各种病理性病因方面的诊断。如患者具备下列特征即可诊断为体质性青春期延迟：①儿童期生长发育速度基本正常，而进入青春发育期年龄后出现发育落后，骨龄成熟相应延迟;②第二性征发育晚于正常儿童性征发育平均开始时年龄的2～2.5标准差以上;③有类似家族史;④无异常病史，体格检查正常，实验室筛查试验正常。⑤当患儿骨龄接近正常青春期开始发育年龄时，自发出现性征的发育和生长突增。GnRH刺激试验对体质性和病理性青春延迟的鉴别诊断有重要价值。
