(一)发病原因
1型糖尿病确切的病因及发病机制尚不十分清楚其病因乃遗传和环境因素的共同参与主要由于免疫介导的胰岛B细胞的选择性破坏所致。
1.遗传因素
(1)家族史：1型糖尿病有一定的家族聚集性有研究报告双亲有糖尿病史其子女1型糖尿病发病率为4%～11%;兄弟姐妹间1型糖尿病的家族聚集的发病率为6%～11%;同卵双生子1型糖尿病发生的一致性不到50%。
(2)HLA与1型糖尿病：人类白细胞抗原(HLA)基因位于第6对染色体短臂上为一组密切连锁的基因群HLA由ⅠⅡⅢ3类基因编码Ⅰ类基因区域包括HLA-AHLA-BHLA-C和其他一些功能未明的基因及假基因其编码的抗原分子存在于全部有核细胞的表面负责递呈外来抗原给CD8 的T淋巴细胞;Ⅱ类基因区域主要包括HLA-DRHLA-DQ和HLA-DP3个亚区分别编码DRDQ和DP抗原存在于成熟B淋巴细胞及抗原递呈细胞表面负责递呈抗原给CD4 细胞;Ⅲ类基因区域编码包括某些补体成分在内的一些可溶性蛋白如C2C4AC4B肿瘤坏死因子(TNF)和热休克蛋白(HSP)等HLA通过主要组织相溶性复合体(MHC)限制参与T淋巴细胞识别抗原和其他免疫细胞的相互作用以及自身耐受的形成和维持在识别自身和异己诱导和调节免疫反应等多个方面均具有重要作用可见HLA在许多自身免疫性疾病包括1型糖尿病的发生和发展中占有非常重要的地位。
现已证实某些HIA与1型糖尿病的发生有强烈的相关性在一个有1型糖尿病的家族中相同HLA抗原的兄弟姐妹发生糖尿病的机会为5%～10%而非HLA相同的兄弟姐妹发生糖尿病的机会不到1%在高加索人口中95%1型糖尿病患者拥有HLA-DR3或HLA-DR4而非糖尿病者为45%～50%;HLA-DR2对避免1型糖尿病的发生有保护作用HLA-DQ基因是1型糖尿病易感性更具特异性的标志决定B细胞对自身免疫破坏的易感性和抵抗性有报告在伴有1型糖尿病HLA-DR3的病人中几乎70%发现有HLA-DQw3.2而保护基因HLA-DQw3.1则出现在DR4对照者研究发现如果两个等位DQβ链的第57位被天门冬氨酸占位一般将不易发生自身免疫性糖尿病若两个等位点均为非天门冬氨酸则对1型糖尿病强烈易感HLA-DQA1链第52位精氨酸也是1型糖尿病的易感基因HLA-DQβ1链57位为非天门冬氨酸纯合子和HLA-DQA1链52位精氨酸纯合子的个体患1型糖尿病的相对危险性最高DQβ链的45位氨基酸对抗原决定簇的免疫识别为DQw3.2而不是DQw3.1上述发现可能解释HIA-DQ和HLA-DR位点的联合出现较单独出现表现对1型糖尿病有更高的危险性。
HLA与1型糖尿病亚型：按照HLA表现型对1型糖尿病亚型化对临床和病因的区别是有意义的一般认为若HLA表现为HLA-DR3/DR3将导致原发性自身免疫疾病而HLA-DR4/DR4代表原发性环境因素为主要诱因结果为继发性自身免疫反应伴有HLA-DR3的1型糖尿病常合并存在其他自身免疫性疾病(如肾上腺皮质功能不足桥本甲状腺炎等)并以女性多见起病年龄较大而伴有HLA-DR4的1型糖尿病患者与其他免疫内分泌疾病几乎无关以男性多见起病年龄较轻有报告745例1～19岁起病的1型糖尿病患者根据HLA分型显示：HLA-DR3患者较HLA-DR4患者起病时病情较轻酮尿轻随后部分缓解的倾向大。
2.环境因素 1型糖尿病发生常与某些感染有关或感染后随之发生常见的感染原有腮腺炎病毒风疹病毒巨细胞病毒麻疹病毒流感病毒脑炎病毒脊髓灰质炎病毒柯萨奇病毒及Epstein-Barr病毒等但病毒感染后糖尿病发生的易感性或抵抗性可能由先天决定若两个人(如同胞兄弟或姐妹)暴露于同样的病毒感染可能表现为病毒抗体的相同升高然而糖尿病可能仅在一个人身上发生这可能是由于内在的遗传易感因素的差异易感性可能意味B细胞对某一病毒特定剂量的敏感性;或对某一表达在B细胞病毒抗原或轻微B细胞损害过程中释放的自身抗原发生自身免疫反应的倾向性。
最近有一些研究报告出生后3个月内用牛奶或牛奶制品配方喂养的儿童发生1型糖尿病的危险性较高引起不少关注研究认为牛奶中某些蛋白质成分可能是导致糖尿病的因素之一如牛血清白蛋白已在大多数1型糖尿病患者体内检测到针对牛血清蛋白的抗体该抗体能与胰岛B细胞溶解物中的分子量69000蛋白质发生沉淀抗体的产生被认为是由于婴幼儿肠道通透性允许蛋白质进入循环循环中的牛血清白蛋白引起淋巴细胞致敏发生与胰岛B细胞69000蛋白质交叉的体液和细胞免疫反应最终导致B细胞破坏另2种蛋白为β乳球蛋白和酪蛋白亦被认为是1型糖尿病的独立危险因素也有推测应用较高热量配方的牛奶喂养婴儿可在幼年期引起胰岛素分泌升高和胰岛B细胞抗原递呈作用增强但也有认为牛奶与1型糖尿病的关系不明确有关牛奶蛋白作为1型糖尿病的始发因素仍有较大的争论有待更进一步研究。
3.遗传-环境因素相互作用 遗传和环境因素对某个体1型糖尿病发病的影响程度不一有关环境因素如何启动胰岛B细胞的自身免疫反应过程仍不完全清楚一般情况下人类l型糖尿病需要易感性的遗传背景即一些环境物质诱发具有遗传易感性个体B细胞发生自身免疫假说：一旦环境因素对B细胞的损害超过个体遗传决定的B细胞损害的耐受程度此时便发生1型糖尿病。
环境因素通过释放细胞因子如白介素-1(IL-1)或肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等特异或非特异性损害B细胞遗传因素起到允许作用和决定B细胞最初损害自身免疫启动的易感性罕见的情况是：特异性B细胞毒物质跨过自身免疫导致B细胞大量受损比较常见的情况是：反复的B细胞损伤在遗传易感的个体中诱发继发性抗B细胞自身免疫;如此自身免疫亦可能在无环境因素的参与下而自发发生B细胞死亡的最终共同途径可能来自产生的过多氧自由基或NO对B细胞的破坏 2型糖尿病的病因不是十分明确现一般认为是具有强烈的遗传或为多基因遗传异质性疾病环境因素有肥胖活动量不足和老龄化等其发病主要是由于胰岛素抵抗为主伴胰岛素分泌不足胰岛素抵抗一般先于胰岛素分泌障碍;或胰岛素分泌不足为主伴或不伴有胰岛素抵抗虽2型糖尿病具有遗传异质性但大多数伴2型糖尿病和空腹高血糖的患者特征性表现为胰岛素抵抗胰岛素分泌障碍和肝脏葡萄糖产生增加。
(二)发病机制
现一般认为1型糖尿病的发病主要是由细胞免疫介导有作者提出其发病模式：任何来自外部或内部环境因素(营养病毒化学物质IL-1等)将导致B细胞抗原的释放或病毒抗原表达于B细胞或与B细胞抗原具有相似性上述抗原可能被位于胰岛内的抗原提呈细胞(巨噬细胞)摄取加工为致敏抗原肽进一步活化抗原提呈细胞结果产生和分泌大量细胞因子(IL-1和TNF等)此外拥有受体的特异性识别致敏抗原肽的T辅助细胞(CD8 淋巴细胞)出现在胰岛并诱导一系列淋巴因子基因的表达其中之一如TNF将反馈刺激抗原提呈细胞增加主要组织相容性复合物(MHC)亚类分子IL-l和TNF的表达另外巨噬细胞谱系(在胰岛内)外的其他细胞亦导致细胞因子释放由TNF和干扰素(IFN)强化的IL-1通过诱导胰岛内自由基的产生而对B细胞呈现细胞毒作用随着B细胞的损害(变性)加重更多的致敏性抗原被提呈到免疫系统出现恶性循环呈现自我诱导和自限性的形式胰岛产生的IL-1可诱导自由基的产生明显增加(超氧阴离子过氧化氢羟自由基等)另外IL-1干扰素-γ(INF-γ)及TNF-α等还诱导B细胞诱生型一氧化氮(NO)合成酶合成致NO大量产生(NO衍生的过氧亚硝酸对B细胞亦具有明显毒性作用)加之人体胰岛B细胞有最低的氧自由基的清除能力因而B细胞选择性地对氧自由基的破坏作用特别敏感氧自由基损伤B细胞DNA活化多聚核糖体合成酶以修复损伤的DNA此过程加速NAD的耗尽最后B细胞死亡另外自由基对细胞膜脂质细胞内碳水化合物及蛋白质亦具有很大的损伤作用此外在上述过程中淋巴因子和自由基亦招致CIM4 T淋巴细胞趋向损害部位并活化之同时巨噬细胞亦提呈病毒抗原或受损B细胞的自身抗原予CD4 淋巴细胞活化的CD4 细胞进一步活化B淋巴细胞产生抗病毒抗体和抗B细胞的自身抗体亦促进B细胞的破坏。
现已基本明确l型糖尿病是由免疫介导的胰岛B细胞选择性破坏所致已证实在1型糖尿病发病前及其病程中体内可检测多种针对B细胞的自身抗体如胰岛细胞抗体(ICA)胰岛素抗体(IAA)谷氨酸脱羧酶抗体(GAD抗体)和胰岛素瘤相关蛋白抗体等。
1.胰岛细胞抗体 Bottazzo等于1974年首先描写了1型糖尿病患者中存在抗胰岛细胞抗原的抗体并可用免疫荧光进行检测此法除微小的修改外一直沿用至今近来亦可通过放射免疫和酶联免疫对此类抗体进行检查临床研究报告：一般普通非糖尿病人群ICA阳性率小于3%而新诊断的1型糖尿病患者ICA阳性率为60%～90%ICA分为胰岛细胞质抗体和胰岛细胞表面抗体但胰岛细胞表面抗体的检查很少应用在临床因临床很难获得新鲜的胰岛或胰岛素瘤细胞标本而胰岛细胞质抗体检查比较简单并已标准化因而在临床广泛使用胰岛细胞抗体的阳性率随糖尿病病程的延长而降低80%～90%的1型糖尿病患者体内胰岛细胞质抗体在起病2年后消失;10%～15%的患者持续存在超过3年在相似病程情况下抗体阳性者常伴：①甲状腺和胃的自身抗体;②其他自身免疫内分泌病;③有强烈的其他自身免疫病的家族史;④女性多见;⑤与HLA-DR3/B8强烈相关但也有报告1型糖尿病起病后3年62%患者体内ICA阳性者未发现上述的差异。
ICA在临床1型糖尿病一级亲属中的检出率明显高于一般人群且ICA的检出与随后临床1型糖尿病的发生危险性增加相关高滴度(如>80JDF单位)的预报价值明显高于低滴度(如<20JDF单位)ICA持续阳性者发生1型糖尿病的危险性明显高于一过性阳性者前瞻性研究报告：ICAs滴度在4～9JDF单位和大于20JDF单位的1型糖尿病一级亲属中5年内分别约5%和35%需使用胰岛素治疗而10年内依赖胰岛素者达60%～79%ICA持续高滴度阳性在1型糖尿病一级亲属中有较好的预报价值但临床研究亦发现少数高滴度ICAs者胰岛B细胞功能可持续数年保持稳定确切的机制尚不清楚现已有小范围临床报告应用免疫抑制剂和烟酰胺可明显预防或延缓高滴度ICA阳性的非糖尿病一级亲属进展为临床显性1型糖尿病大范围临床研究正在进行中另外临床亦可见在相当比例(10%～20%)的非胰岛素依赖型糖尿病患者检出ICA此类患者最终有80%～85%在若干年后需要胰岛素治疗而ICA阴性的患者仅有15%现认为伴ICA阳性的临床非胰岛素依赖型糖尿病实际上可能为“成人隐匿自身免疫糖尿病”(LADA属于1型糖尿病的范畴)先前曾被描述为“1.5型糖尿病”或“缓慢进展胰岛素依赖型糖尿病”(SPIDDM)另外此类患者抗GAD亦常呈阳性其特点：①起病年龄常>15岁;②以非肥胖非胰岛素依赖型糖尿病起病;③病初可用饮食或口服降糖药物控制治疗;④常在1～4年内发生口服降糖药物失效或对糖尿病酮症易感而需依赖胰岛素;⑤ICA阳性抗GAD-Ab阳性C肽水平低及HLA-DR3/4等对于“LADA”患者目前比较一致的意见是早期使用胰岛素治疗以延缓其体内残存胰岛B细胞的破坏。
2.抗-GAD抗体 谷氨酸脱羧酶(glutamic acid decarboxylaseGAD)是抑制性神经递质γ-氨基丁酸的生物合成酶存在于人类和动物的脑与胰岛组织内近年来发现其有两种异构体形式相对分子量分别为65000(GAD65)和67000(GAD67)并显示GAD与1型糖尿病患者胰岛64000蛋白抗原有许多共同的理化特征一些研究联合鉴定表明1型糖尿病患者体内与疾病有关的自身抗原之一64000蛋白就是GADGAD被认为是1型糖尿病自身免疫反应的主要自身抗原GAD抗体(GAAs)的测定方法远比抗-64000蛋白测定简单实用因而渐被临床广泛应用其临床价值与ICA相似但其阳性率和特异性均较ICA高在1型糖尿病一级亲属1型糖尿病临床前期的个体中GAAs阳性而ICA和IAA有时阴性;在新诊断的1型糖尿病患者中GAAs阳性率为75%～90%在病程长(3～10年)的1型糖尿病患者中阳性率仍可达60%～80%GAA的检测对1型糖尿病的诊断尤其是对LADA早期识别有重要价值并可在1型糖尿病的亲属中预测发生糖尿病的危险性目前临床用于GAA检测的方法有免疫沉淀法放射免疫法酶联免疫吸附法和免疫荧光法等多种方法。
3.胰岛素自身抗体(IAAs) IAA即可与胰岛素相结合的自身抗体可出现于未用外源性胰岛素的1型糖尿病患者以及临床前期患者中新诊断的1型糖尿病患者IAA阳性率为40%～50%现有的方法尚不能将IAA从胰岛素治疗所致的胰岛素抗体中区别出来同时1型糖尿病诊断后IAAs的自然史尚未被调查IAA的产生可能是原发性的来自于B淋巴细胞的异常克隆或者为胰岛B细胞破坏后所致胰岛B细胞的损伤可能导致结构改变了的胰岛素释放并被体内免疫系统当做异物;或者胰岛素原或更早生物合成的前体在B细胞破坏时被释放出来而作为抗原;有报道胰岛素免疫反应活性(可能为胰岛素原前体)存在于B细胞质膜上另外与胰岛素无关的外来抗原分子的相似性亦可导致体内产生IAAs像ICAs和GAAs一样IAAs在预报1型糖尿病中也是重要的IAA滴度为预报1型糖尿病发病时间公式中的一部分该公式考虑到高危人群的第一时相胰岛素分泌将发生1型糖尿病的时间(年)=1.5 0.03×静脉葡萄糖耐量(1min时胰岛素和3min时胰岛素之和)-0.008×(IAA滴度)但尚需进行大系列前瞻性研究对此公式予以评价年龄与IAAs呈负相关。
IAAs常见于儿童中且常呈高滴度有认为IAAs出现在比较年轻非糖尿病个体中比出现在成人中更能反映胰岛B细胞破坏较快和较快地进展至1型糖尿病与1型糖尿病有关的IAA主要是IgG偶见为IgMIAAs一般可应用放射免疫和酶联免疫吸附法测定一些研究报告由放射免疫测定的IAAs可提高ICAs在1型糖尿病一级亲属及普通人群中预报随后发生1型糖尿病的价值而用酶联免疫测定的IAAs似乎对1型糖尿病无预报价值故国际糖尿病研讨会认为只有液相放射免疫法评价与糖尿病相关的自身抗体较为实用。
4.IA-2和IA-2β及其抗体 IA-2(insulinoma associated protein 2)及其类似物IA-2β是继GAD之后被确认的另两个胰岛细胞的自身抗原两者均具有蛋白酪氨酸磷酸酶催化功能域高度同源的保守区域是受体型蛋白酪氨酸磷酸酶超家族中的新成员但其去磷酸的催化活性至今未被证实生理功能也不明确IA-2和IA-2β均为Ⅰ型跨膜糖蛋白各含979和986个氨基酸残基分子量分别为106000和108000编码基因分别位于人第2号(2q35)和第7号(7q35)染色体上两者都由一胞外结构域单一跨膜结构域和一胞内结构域组成全长有42%的一致性在胞内结构域有74%的同源性IA-2和IA-2β主要存在于胰岛αβδ细胞胰腺αβ细胞瘤垂体脑组织和肾上腺髓质等神经内分泌组织中目前认为IA-2IA-2βGAD和胰岛素均是1型糖尿病的自身抗原IA-2和IA-2β抗原均位于胞内结构域的羧基端其抗体主要识别构象性抗原表位IA-2和IA-2β有共同的抗原表位和各自特异的抗原决定簇文献报告IA-2Ah存在于60%～80%的新诊断的1型糖尿病患者中在糖尿病前期的阳性率为40%～60%而在健康人群中的阳性率约为1%IA-2βAb在新诊断的1型糖尿病患者的阳性率为45%～60%稍低于IA-2Ab的阳性率两者的阳性率均随着病程的延长和1型糖尿病起病年龄的增大而逐渐下降IA-2Ab和IA-2βAb的特异性较GAD-Ab高在不伴1型糖尿病的自身免疫疾病的患者中较少发现对一级亲属阳性预测价值达75%新近研究发现98%新诊断的1型糖尿病患者至少存在一种胰岛自身抗体阳性80%存在两种以上而健康人无一人同时存在两种以上抗体3种抗体(IA-2AbGAD-Ab和IAA)均阴性的一级亲属5年内发生糖尿病的危险度小于0.5%仅一种抗体阳性的发病危险度为15%两种抗体阳性为44%三种抗体均阳性的危险度为100%现认为联合检测IA-2AbGAD-Ab和IAA是预测1型糖尿病的最可靠的免疫学标志由于IA-2Ab与IA-2βAb显著相关所以在联合IA-2βAb并不进一步增加检测的敏感性和阳性预测值IA-2Ab和IA-2βAb的检测主要采用酶联免疫吸附分析法(ELISA)和放射配体分析法(RLA)其中RLA所需标本少可进行半自动化操作省时省力适于在高危人群和少年儿童中进行普查。
1型糖尿病的自然发病过程如下：
第一期(遗传易感性：与HLA某些位点有关)
环境因素如病毒感染→↓
第二期(启动自身免疫反应胰岛B细胞损伤)
第三期(免疫学异常：循环中可出现多种针对B细胞的自身抗体胰岛素分泌功能尚维持正常)↓
第四期(胰岛B细胞数量进行性减少功能渐降低血糖升高以致出现糖尿病)↓ 第五期(临床糖尿病：胰岛B细胞残存量小于10%显著高血糖伴临床症状) ↓
第六期(临床糖尿病历经数年或多年后B细胞完全破坏胰岛素水平极低失去对刺激的反应许多患者出现各种不同程度的慢性并发症)
5.1型糖尿病胰岛病理
(1)早期病理改变：早在1910年即记载了1型糖尿病患者有淋巴细胞和巨噬细胞浸润的急性胰岛炎随后报告1型糖尿病患者发病6个月后死亡的个体尸检显示胰岛的2/3有上述损害存活的B细胞不到总量的10%但病程长的患者无淋巴细胞浸润1型糖尿病病程较短的患者可见胰岛B细胞的局部再生但随着疾病的进展B细胞的局部再生越加少见且再生的B细胞随之亦被破坏。
(2)晚期病理：1型糖尿病患者诊断1.5～34年后的尸检显示：由于占正常胰腺98%的外分泌组织的萎缩胰腺重量下降外分泌腺的萎缩可能由于缺乏高浓度的胰岛素通过血管床对本身胰腺的灌注胰腺内高胰岛素浓度对其自身有营养作用而该作用是皮下给予外源性胰岛素治疗所达不到的1型糖尿病患者的胰岛少且小重量不到正常人或2型糖尿病患者的1/3B细胞几乎完全缺乏胰岛几乎仅包含α细胞和σ细胞及位于胰腺头部远端的PP细胞每个胰岛内α细胞和σ细胞的数量正常或增加胰腺内总的α和σ细胞的量在正常范围。
