盐酸罗格列酮片

亿恒 (盐酸二甲双胍缓释片)

本品主要成份为盐酸罗格列酮。

盐酸二甲双胍。

浙江万晟药业有限公司

南京亿华药业有限公司

国药准字H20041408

国药准字H20040816

本品仅适用于其他降糖药无法达到血糖控制目标的2型糖尿病患者。 单一服用本品，并辅以饮食控制和运动，可控制2型糖尿病患者的血糖。 对于饮食控制和运动加服本品或单一抗糖尿病药物，而血糖控制不佳的2型糖尿病患者，本 品可与二甲双胍或磺酰脲类药物联合应用。对服用最大推荐剂量二甲双胍或磺酰脲类药物，且 血糖控制不佳的患者，本品不可替代原抗糖尿病药物，则需在其基础上联合应用。 饮食控制是2型糖尿病治疗的首选措施。限制热量、减轻体重和增加运动均有助于提高胰岛 素的敏感性，因而其不仅是2型糖尿病的基础治疗，而且对有效地保持药物疗效有重要的作用。 在开始服用本品前，应控治影响血糖控制的病症，如感染。

单独使用本品，建议联合饮食及运动疗法，达到控制非胰岛素依赖型（2型）糖尿病血糖作用。本品还可和磺脲类降糖药或胰岛素合并用以控制2型糖尿病人血糖。

糖尿病的治疗应个体化。 本品的起始用量为每日1次，每次4mg。经12周的治疗后，...

2型糖尿病使用本品治疗高血糖时没有固定的剂量。在不超过最大推荐剂量，即2000毫克/日的情况下，剂量根据作用和耐受必须个体化。 本品通常随晚餐单次服药。为了减少胃肠道并发症的发生，也为了使用最小剂量的药物使患者的血糖足以控制，应从小剂量开始服用，逐渐增加剂量。治疗开始和调整剂量期间（见推荐的服药计划），测定空腹血糖可用于确定本品的治疗反应，以及确定患者最小的有效剂量。此后，应每隔三月测定糖化血红蛋白，无论是单独使用，还是与磺脲类药物及胰岛素联合使用，治疗的目标都是使用最低的有效剂量使空腹血糖和糖化血红蛋白水平降至正常水平或接近正常水平。 监测血糖和糖化血红蛋白可以确定原发失效和继发失效，前者是指服用最大推荐剂量的药物仍不能有效降低血糖，而后者是指经过最初一段有效期后而丧失满意的降糖作用。对于通常单纯饮食控制血糖的控制良好而暂时血糖升高的患者，短期服用本品是有效的。 请详见说明书。

据国外研究资料报道：在临床试验中，约4600名2型糖尿病患者接受马来酸罗格列酮治疗， 其中3300人治疗达6个月以上，2000人治疗达12个月以上。由于马来酸罗格列酮与本品具有相 同的活性成份，国内临床研究表明两者具有相似的安全性，因此，本品的不良反应可参照马来 酸罗格列酮的资料。

患下列疾病者禁用盐酸二甲双胍治疗： 1.肾脏疾病或由心血管功能衰竭、急性心肌梗塞及败血症引起的肾功能不全（如血肌酐水平≥1.5mg/dl（男），≥1.4mg/dl（女）或肌酐清除率异常）。 2.需要药物治疗的充血性心力衰竭，和其他严重心、肺疾患； 3.接受过放射性治疗包括胃肠外给予碘标造影剂的病人应暂停应用盐酸二甲双胍，因为用这类产品可导致肾功能的急性改变。 4.已知对盐酸二甲双胍和本品中任何成份过敏。 5.急性或慢性代谢性酸中毒，包括糖尿病性酮症酸中毒，有或没有昏迷。 6.严重感染和外伤，外科大手术，临床有低血压和缺氧等； 7.酗酒； 8.维生素B12和叶酸缺乏未纠正者。

儿童用药：目前尚无18岁以下患者使用本品的有效性及安全性资料，故18岁以下患者不应服用本品。 老年用药：老年患者服用本品毋需因年龄而调整剂量。

本品仅适用于其他降糖药无法达到血糖控制目标的2型糖尿病患者。 单一服用本品，并辅以饮食控制和运动，可控制2型糖尿病患者的血糖。 对于饮食控制和运动加服本品或单一抗糖尿病药物，而血糖控制不佳的2型糖尿病患者，本 品可与二甲双胍或磺酰脲类药物联合应用。对服用最大推荐剂量二甲双胍或磺酰脲类药物，且 血糖控制不佳的患者，本品不可替代原抗糖尿病药物，则需在其基础上联合应用。 饮食控制是2型糖尿病治疗的首选措施。限制热量、减轻体重和增加运动均有助于提高胰岛 素的敏感性，因而其不仅是2型糖尿病的基础治疗，而且对有效地保持药物疗效有重要的作用。 在开始服用本品前，应控治影响血糖控制的病症，如感染。

单独使用本品，建议联合饮食及运动疗法，达到控制非胰岛素依赖型（2型）糖尿病血糖作用。本品还可和磺脲类降糖药或胰岛素合并用以控制2型糖尿病人血糖。

药理作用 罗格列酮厲噻唑烷二酮类抗糖尿病药，通过提高胰岛素的敏感性而有效地控制血糖。本品 为过氧化物酶体增殖激活受体Y (PPAR-Y)的高选择性、强效激动剂。人类的PPAR受体存在 于胰岛素的主要靶组织如肝脏、脂肪和肌肉组织中。本品激活PPAR-y核受体，可对参与葡萄 糖生成、转运和利用的胰岛素反应基因的转录进行调控。此外，PPAR-Y反应基因也参与脂肪 酸代谢的调节。在罗格列酮临床研究中，空腹血糖（FPG)和HbAlc的检测结果表明，罗格列酮 可改善血糖控制情况，同时伴有血胰岛素和C肽水平降低，也可使餐后血糖和胰岛素水平下降。 罗格列酮对血糖控制的改善作用较持久，可维持达52周。 2型糖尿病的主要病理生理学特征为胰岛素抵抗。罗格列酮的抗糖尿病作用己在2型糖尿病 的动物模型（由于靶组织的胰岛素抵抗而出现高血糖症和/或糖耐量下降）中得到显示。可有 效地降低ob/ob肥胖小鼠、db/db糖尿病小鼠和Zucker肥胖大鼠的血糖，减轻其高胰岛素血症， 并可延缓db/db小鼠和Zucker肥胖大鼠模型的糖尿病发展。动物研究提示，本品的抗糖尿病作 用是通过提高肝脏、肌肉和脂肪组织对胰岛素的敏感性

本品常见不良反应包括腹泻，恶心，呕吐，胃胀，乏力，消化不良，腹部不适及头痛。部分患者因腹泻停药。其他少见者为大便异常、便秘、腹痛、腹胀、低血糖、肌痛、头昏、头晕、指甲异常、皮疹、出汗增加、味觉异常、胸部不适、寒战、流感症状、潮热、心悸、体重减轻等。二甲双胍可减少维生素B12吸收，但极少引起贫血。接受盐酸二甲双胍治疗的患者乳酸酸中毒发生率甚低，通常发生在明显肾功能障碍患者。如服用本品后，发生本说明书之外的任何不良事件和/或不良反应，请与医生联络。

65岁以上老年患者慎用本品。 鉴于罗格列酮仅在胰岛素存在的条件下才可发挥作用，故本品不宜用于I型糖尿病或糖尿 病酮症酸中毒患者。 本品与胰岛素或其它口服降糖药合用时，患者有发生低血糖的危险，必要时可减少合用药 物的剂量。 排卵：本品同其它噻唑烷二酮类药物一样，可使伴有胰岛素抵抗的绝经前期和无排卵型妇 女恢复排卵。随着胰岛素敏感性的改善，女性患者如不注意避孕，则有妊娠的可能。 虽然临床前研究发现本品可致激素水平失调（见致癌性、致突变性和对生育力的影响章节）， 但此改变的临床意义尚不清楚。一旦出现月经紊乱，则应权衡是否继续使用本品。 血液学：罗格列酮单药治疗或与二甲双胍合用对照临床试验中，可见血红蛋白和红细胞压 积下降（个别试验中，平均血红蛋白和血球压积的减少可分别达到1.0g/dL和3.3%)。此改变 主要出现于服药开始的48周，而后相对保持恒定。服用罗格列酮患者可见轻度白细胞计数减 少。上述改变可能与血容量增加有关，无临床意义。（详见不良反应实验室异常章节）。

警告乳酸酸中毒： 乳酸酸中毒是使用本品由于二甲双胍的蓄积导致的一种少见但是严重的代谢并发症。当发生乳酸酸中毒时，大约50%的患者危及生命。 许多病理生理状态下会出现乳酸酸中毒，包括糖尿病，明显的组织低灌注和低氧血症时，乳酸酸中毒的特征有血乳酸水平升高（＞5mmol/l），血酸碱度降低，阴离子间隙增加的电解质紊乱和乳酸/丙酮酸比值升高，当二甲双胍涉及乳酸酸中毒的病因时，发现血浆二甲双胍的浓度通常＞5μg/ml。 据报道，接受盐酸二甲双胍治疗的患者乳酸酸中毒发生率是很低的。（大约0.03例/1000患者年，大约0.015例死亡患者/1000患者年）所报告的病例主要发生在有明显肾功能障碍的患者，包括肾脏本身病变和肾脏的低灌注，这通常发生在合并多种内外科问题接受多种药物治疗的患者。 存在需要药物治疗的充血性心衰的患者，特别是那些存在低灌注和低氧血症危险的不稳定和急性充血性心衰的患者发生乳酸酸中毒的危险性提高。发生乳酸酸中毒的危险性随着肾功能障碍的程度和年龄的增高而增高。服用本品的患者应规律检测肾功能，服用最小有效剂量的盐酸二甲双胍缓释片，能够明显降低乳酸酸中毒的发生率。特别是老年患者治疗过程中要严密检测肾功能。＞80岁的糖尿病患者由于更容易发生乳酸酸中毒，不推荐首选本品治疗，除非肌酐清除率的测定提示肾功能没有降低。 另外，当任何出现低氧血症、脱水和败血症情况下，都应迅速停用，由于肝功能受损会明显限制乳酸的清除能力，在有临床和实验室证据的肝脏疾病患者应避免使用本品，因为酒精使盐酸二甲双胍对乳酸代谢发生作用，所以服用本品都应避免突然或长期饮用过量酒精。 另外，使用血管内放射造影检查或审核外科手术之前都应暂时停用。（见一般注意事项）乳酸酸中毒的发生往往是隐蔽的，仅伴有一些非特征的症状例如不适、肌痛、呼吸困难、嗜睡和非特征的腹部不适。酸中毒更明显时可能伴有低体温、低血压和难治性心率失常。患者和他们的医生应当知道这些症状可能的重要性，当出现这些症状时应当建议患者立即就医（见一般注意事项）。本品应当停用至这种情况完全缓解。如果有提示，血清电解质水平、酮体、血糖水平、血酸碱度、乳酸盐水平甚至二甲双胍水平的测定是有用的。 如果患者服用任何剂量治疗初期都出现胃肠道症状，这可能与药物无关，随后出现的胃肠道症状可能是由于乳酸酸中毒或其他严重疾病。服用本品的患者，空腹静脉血浆乳酸盐水平如超过正常范围高限，但低于5mmol/l并不一定意味着即将发生乳酸酸中毒，可能是由于其他机制造成的。例如糖尿病控制不良、肥胖、高强度的体力活动或者是由于处理样本的技术缘故。（见一般注意事项）伴有代谢酸中毒的任何糖尿病患者，如缺乏酮症酸中毒的证据（酮尿或酮血症）则都应疑诊乳酸酸中毒。 乳酸酸中毒是必须在医院治疗的急症。服用本品的乳酸酸中毒的患者应立即停药并及时进行支持诊断的检查，由于盐酸二甲双胍是可以被透析出来的（血液动力学状况良好的时候清除速度可以达到170毫升/分钟），因此建议立即进行透析治疗纠正酸中毒，排除蓄积的二甲双胍，经过这样的治疗通常症状会迅速缓解恢复。（见禁忌和一般注意事项） 一般注意事项监测肾功能——二甲双胍已知是经过肾脏排泄，随着肾功能受损的程度的增强，二甲双胍蓄积和发生乳酸酸中毒的危险性随之增加。因此，血清肌酐水平超过相应年龄的正常高限的患者不应接受本品治疗。 由于肾功能随着年龄有所下降，接受治疗的老龄患者应当在保证足够的降糖作用下调整至最小剂量。老年患者，特别是年龄＞80岁的患者应当常规检测肾功能，通常不应调至最大剂量。（见警告和用法用量）开始治疗前以及此后至少每年应检测，评价肾功能。 而预料到会发生肾脏功能障碍的患者，应当更频繁地检测肾脏功能，一旦出现肾功受损的证据则停用。影响肾功或二甲双胍分布的药物的合并使用——可能影响肾功或导致血流动力学明显改变以及干扰二甲双胍分布的合用药物，例如通过肾小管排泌清除的阳离子药物应当慎用。（见(药物相互作用)） 血管内注射碘化造影剂进行放射检查（例如静脉泌尿系造影、静脉胆管造影、血管造影和静脉注射造影剂的CT检查）——静脉内使用碘化物对照检查会导致肾功的急性改变，接受二甲双胍治疗的患者可能会发生乳酸酸中毒（见(禁忌)症）。因此计划作这类检查的患者，检查前至检查后48小时应当暂时停用本品，直到肾功能恢复至正常后再次用药。 组织缺氧状态——任何原因引起的心血管功能衰竭（休克）、急性充血性心衰、急性心肌梗塞或其他以低氧血症为特征的情况可以办法乳酸酸中毒，也可以导致肾前性氮质血症。本品治疗的患者出现上述情况时应立即停药。 外科手术——需接受外科手术的患者应当暂时停用（除了不限制进食和液体的小手术），直到饮食恢复，肾功恢复后再开始服药。饮酒——已知酒精能够影响二甲双胍对乳酸代谢的作用。因此应当警告接受本品治疗的患者避免突然或长期的过量饮酒。 肝功能受损——一些乳酸酸中毒的患者合并有肝功能损害，因此通常情况下有肝脏疾病的临床或试验室证据的患者应避免使用本品。 维生素B12水平——据报道盐酸二甲双胍片在为期29周的临床对照试验中观察到大约7%的患者既往血清维生素B12水平正常，服药后降至正常水平以下，但不伴有临床表现。这种降低可能是由于干扰了B12内因子复合物对维生素B12的吸收，维生素水平B12的降低很少伴发贫血，停用盐酸二甲双胍片或补充维生素B12后能迅速恢复。建议服用本品的患者应当每年测定血液学参数，出现明显的异常时应该进行恰当的分析和治疗。某些患者（那些摄入或吸收维生素B12和钙不足的患者）可能更容易发生维生素B12水平的降低。这种患者每隔2-3年测定一次血清维生素B12水平是有益的。 既往控制良好的2型糖尿病患者临床情况发生变化——既往服用二甲双胍治疗血糖控制良好的2型糖尿病患者出现实验室化验异常或临床异常（特别是乏力或维于言表的不适）应当迅速寻找酮症酸中毒或乳酸酸中毒的证据。测定包括血清电解质、酮体、血糖、血酸碱度、乳酸盐、丙酮酸盐和二甲双胍水平。存在任何类型的酸中毒都应立即停用，开始其他恰当的治疗方法。（见警告） 低血糖——单独接受本品治疗的患者正常情况下不会产生低血糖，但当进食过少，或大运动量后没有补充足够的热量，与其他降糖药物联合使用（例如磺脲类药物和胰岛素），饮酒等情况下会出现低血糖。老年、衰弱或营养不良的患者，以及肾上腺和垂体功能低减、酒精中毒的患者更易发生低血糖。老年患者和服用β-肾上腺阻滞剂的患者的低血糖很难辨认。 血糖控制不良——固定服用某种降糖药物的患者发生应激时，例如发热、昏迷、感染和外科手术，血糖会暂时控制不良。这时，必须停用本品，暂时改用胰岛素，待急性状态缓解后可以再恢复使用。经过一段时间的应用，口服降糖药的降糖作用会有所降低。这种现象可能是由于潜在疾病的进展或对药物的反映降低，被称为继发失效，应当与治疗开始时由于药物不起作用引起的原发失效相鉴别。本品或磺脲类药物单独治疗，以及本品联合磺脲类药物治疗都可能发生继发失效，这时应当考虑改变治疗，包括开始胰岛素治疗。