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小儿遗传性共济失... 起因

小儿遗传性共济失...是怎么回事?

  小儿遗传性共济失调疾病病因

一、发病原因

  1863年描述的Friedreich共济失调(FRDA)是一种最常见的早发型常染色体隐性共济失调。最基本的临床表现为青少年起病(青春期到25岁之间),进行性步态和肢体共济失调、腱反射缺失、跖反射伸性反应。其他常见特征为构音障碍、皮质脊髓束性笨拙、腿部本体感觉功能缺失、脊柱侧凸和心脏病。25岁以前起病的腿部腱反射缺失的Friedreich共济失调,要与迟发的Friedreich共济失调及其他诸如伴有腱反射缺失的早发性小脑性共济失调等“Friedreich共济失调样”综合征区分开来。随着Friedreich共济失调基因被克隆,已经明确某些“Friedreich共济失调样”综合征,也是Friedreich共济失调基因突变的结果。

  临床上应用较多的分类如下:

  1、脊髓型包括:

①弗里德里希共济失调(Friedreichsataxia);

②遗传性痉挛性截瘫;

③后柱性共济失调等。

  2、脊髓小脑型包括:

①遗传性痉挛性共济失调;

②无β脂蛋白血症;

③共济失调毛细血管扩张症(Louis-Bar综合征);

④脊髓脑桥变性等。

  3、小脑型包括:

①橄榄桥小脑萎缩;

②小脑橄榄萎缩;

③肌阵挛性小脑协调障碍(Ramsay-Hunt综合征);

④Machedo-Joseph病(又称Azorean病);

⑤遗传性共济失调-白内障-侏儒-智力缺陷综合征;⑥Hartnup病等。

  由于该分类未包括病因及发病机制,造成与其他分类方法的重叠。例如无β脂蛋白血症及Hartnup病属先天代谢异常,共济失调毛细血管扩张症则又属神经皮肤综合征的范畴。

  二、发病机制

  1、发病机理:

弗里德里希共济失调首先由Friedreich于1863年报告,是遗传性共济失调中研究较深入的类型。多数病例尤其是典型病例属常染色体隐性遗传,少数病例似属显性遗传,或为散发。本病的发病机理不明,可能与生化功能改变有关。患者常有血中胆红素过多,20%患者有胰岛素水平下降。丙酮酸脱氢酶(pyruvatedehydrogenase)缺陷和苹果酸氧化作用(malateoxidation)缺乏的学说待证实。肾小管再吸收障碍致牛磺酸(taurine)和β-丙氨酸排泄增多。患者小脑和脊髓各处的谷氨酸和(或)γ-氨基丁酸浓度降低,谷氨酸缺乏直接产生共济失调症状,有报患者细胞中的氨基己糖苷酶(hexosaminidase)A和B的活力明显降低。Dijkstra(1984)认为患者有丙酮酸代谢障碍。

  基因突变导致基因产物,即线粒体蛋白frataxin的减少。脊髓和心肌是frataxin表达最高的组织;肝、骨骼肌和胰腺的表达中等。在基因突变时,基因表达水平最高的组织最先受累,因而脊髓变性和心肌病是FA最主要的表现。至于组织病变的基本原因还不完全清楚。有认为,frataxin直接影响线粒体的能量代谢和氧化磷酸化作用,也有认为frataxin对线粒体铁的转运有间接的调节功能。较多文献认为本病的发生与细胞内铁的分布异常有关,线粒体内有铁沉积,而血清转铁蛋白受体的浓度增多。铁的沉积诱导氧自由基产生而导致细胞损伤。此外,有研究认为,本病的发生与肌醇磷脂代谢异常有关,影响神经冲动的突触传导。

  2、遗传学:

Friedreich共济失调是常染色体隐性遗传,少数为散发。致病基因FRDA定位于9q13。基因产物是一种可溶性线粒体蛋白,称为frataxin。基因突变引起frataxin减少。FRDA的突变形式,98%表现为GAA三核苷酸重复扩展,发生于基因的1号内含子内。正常人该区GAA扩展数目各民族不同,在7~22或5~10之间。FA病人的GAA扩展数目可达200~900,与正常人的重复数目无重叠。GAA重复次数与临床表型之间有一定相关。首先,重复次数与起病年龄呈负相关。起病3~20岁者,重复数为800~900;30岁左右起病者,重复数为201~734。伴发糖尿病或肥厚性心肌病者,重复次数较多。重复次数在850以下者,极少伴发糖尿病。但近来也报道有例外的情况:有些典型临床症状而无GAA扩展;而有些GAA扩展但无FA的典型临床症状(McCabe等,2000)。

  少数病人有FRDA基因的点突变,但点突变都是GAA扩展等位基因的杂合子。绝大多数FA病人都是GAA扩展的纯合子。

  3、共济失调毛细血管扩张症:

共济失调毛细血管扩张症,又名Louis-Bar综合征是累及神经、血管、皮肤、内分泌、网状内皮系统等的原发性免疫缺陷病。也是一种染色体不稳定综合征。主要病理改变是弥漫性小脑皮质萎缩,脊髓薄束和脊髓小脑束脱髓鞘。胸腺明显缩小或缺失。

  4、橄榄桥小脑萎缩:

橄榄桥小脑萎缩呈常染色体显性遗传或为散发。病变主要累及橄榄核、脑桥基底核和小脑半球。脊髓后索和脊髓小脑束也可受累。受累部位细胞明显减少,髓鞘脱失。

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